评论｜田禾：疫苗、特效药、群体免疫、被动免疫，为何救命难？

本文写作之时，笔者所居的美国波士顿已经因为 COVID-19 疫情进入紧急状态，波士顿最有竞争力的高等教育和生物医药研发产业彻底停摆。新闻中反复强调“压平曲线（flatten the curve）”和“增加社会距离（social distancing）”。虽然本地尚未出现医疗挤兑，但政府和医疗服务机构并不敢掉以轻心。

然而非医学措施只能暂时控制疫情，但高昂的社会经济代价决定了这并非长久之计。历史上人类对传染病的根本性胜利，终归要依靠医学的进步。

天花疫苗：人类对病毒性传染病的首次胜利

人们很早就注意到，有些传染性疾病在得过一次后是终身免疫的。在顺治皇帝因天花去世后，并非长子的康熙被选为皇位继承人，多少与他已经出过天花不易夭折有关。大约在明朝中期，中国人开始有意识利用这个原理来预防天花，具体做法是把天花病人的痘痂研细吹入儿童鼻腔内，这个过程叫做“种痘”（variolation）。

十八世纪初，种痘技术由英国驻奥斯曼帝国大使夫人玛丽·蒙塔古（Lady Mary Wortley Montague） 引入英国，很快为英国社会接受，并传入北美殖民地。种痘本质上是人工引发一次轻微的天花感染。限于当时的科学技术，其安全性和可靠性并不尽如人意。

一般认为，现代意义上的第一支疫苗由英国医生爱德华·詹纳（Edward Jenner）发明。他发现用牛痘感染儿童，也可以令其获得对天花的免疫力。这个方法叫做 vaccination，最早仅用来指代用牛痘预防天花的方法，后来才泛指所有的免疫接种。

在第一次试验中，詹纳在一个健康的男童菲普斯（James Phipps）身上接种牛痘，菲普斯仅出现了轻微的发烧和不适。数周后，詹纳向菲普斯身上接种了来自天花病人身上的物质，发现他并没有就此感染；在经过反复接种二十次以上后，菲普斯依然安然无恙。詹纳陆续在二十多个人身上完成了同样的实验，包括自己不足周岁的儿子。

这项研究在英国皇家学会发表后，轰动了整个欧洲，和英国处于交战状态的法国皇帝拿破仑要求自己的部队接种牛痘，还给詹纳颁发了勋章。今天看来，这实属科学史上的意外惊喜。詹纳无从知晓天花和牛痘病毒其实是近亲——当时根本没有人知道病毒是什么东西——微生物学和免疫学的诞生是十九世纪中后期的事。换言之，牛痘疫苗在长达80年的时间里是人类所知的唯一疫苗。

詹纳并不是第一个尝试将牛痘接种在人体上的医生，他的真正贡献在于开创了验证疫苗的科学方法，确立了疫苗临床试验的基本标准：疫苗本身是安全的、对预防目标传染病是有效的、试验需要具有一定的统计效力。

不过詹纳的研究在今天看来是无法通过伦理审查的。第一个被试的男童菲普斯是詹纳的园丁的儿子，处于英国社会底层，而上层社会的儿童显然不会参加如此高风险的试验。实际上，在疫苗测试的早期历史中，一个鲜为人知的丑陋事实是：被试主要来自孤儿院的孩子，因为他们生活环境相似，没有社会资源，易于摆布，简直是“理想”的试验对象。今天的医学伦理也不允许通过被试主动暴露于病原体，来验证疫苗的效力。因为如果疫苗无效，被试可能要付出生命的代价。

疫苗背后的科学原理

可以预计，在疫情缓和后，世界各地的科学家会在人群中大规模检测血液中的 SARS-CoV-2 抗体，追溯无症状感染者的真实比例。这个信息对人类为下一次COVID-19流行做好准备将是至关重要的。

在詹纳的时代，尚待解答的科学谜题不仅包括病毒的特性，还有免疫系统的基本机制。

免疫系统分为两部分。在病原体入侵早期，首先发挥作用的是固有免疫系统，又称为非特异性免疫系统。所谓“非特异”，指的是这部分机制只能判定病原体并非自我固有的组分，但并不能辨认出病原体的具体种类。炎症是非特异免疫激活的标志症状。

三四天后，特异性免疫系统（又称为适应性免疫系统）开始加入与病原体的战斗。特异性免疫对病原体的辨识要精细得多了，可以具体到特定病原体的特定亚型。特异性免疫的关键在于人体免疫细胞可以制造一种叫做免疫球蛋白（immunoglobin）的物质，也称抗体（antibody）。能诱发特异性免疫反应的物质，叫做抗原（antigen）。特异性免疫系统具有惊人的灵活性，可以针对千变万化的抗原制造抗体，就像巧手的锁匠，可以为任意的锁孔做出匹配的钥匙。

不同的病原体具有独特的化学分子特征，可以诱导特异性的抗体生成。这些抗体不仅可以抑制病原体的关键生化过程，还可以引导免疫细胞直接吞噬病原体。在病原体被彻底清除后，血液中的特异性抗体并不会彻底消失，此外，少数负责制造这些抗体的免疫细胞会分化成记忆细胞，成为常驻的“哨兵”。当人体再次遭遇同一种病原体入侵时，免疫系统可以快速做出反应，在病原体大量增殖之前将其清除。

疫苗利用的，就是人体固有的特异性免疫机制。其工作原理为：在去除病原体毒性的前提下，尽可能模拟真实的病原体入侵，刺激免疫系统产生特异性抗体和记忆细胞。疫苗的使命好比一次演习，目的在于让免疫系统为下一次真正的病原体入侵做好准备。一支优秀的疫苗往往可以带来长期的免疫力。需要强调的是，特异性抗体出现只是疫苗有效的必要非充分条件。有时候血清中可以检测到抗体，但是被试并没有产生足以抵御传染病的免疫力。因此科学家不仅要在追踪血清中抗体的生成，还需要在流行病学水平上证实：接种疫苗的群体感染发病的概率显著降低。

特异性抗体还可以用于临床诊断和流行病学分析。我们知道 SARS-CoV-2（2019冠状病毒） 感染的人都出现显著的临床症状。那怎么确定感染发生了呢？ 主要有两种方法。第一种是新闻中反复提及的病毒核酸测试。如果体内存在病毒的遗传物质，那么显然也存在病毒感染。但是核酸测试无法发现“过去完成时”的感染事件。如果能在某个人的血液中检测到针对特定病原体的抗体，说明这个人一定在某个时刻被这个病原体感染过。

可以预计，在疫情缓和后，世界各地的科学家会在人群中大规模检测血液中的 SARS-CoV-2 抗体，追溯无症状感染者的真实比例。这个信息对人类为下一次COVID-19流行做好准备将是至关重要的。

研制2019冠状病毒疫苗需要多久？

疫苗试验至少需要大概一年的时间，在未来的几个月，不会有成熟的疫苗问世。

这就要先回到现代社会的疫苗研发历史上。

第一个现代意义上的疫苗临床试验，是1954年美国国家小儿麻痺症基金会主持的灭活脊髓灰质炎（poliomyelitis）疫苗试验。当时美国人期待脊髓灰质炎疫苗的程度，如同我们今天苦盼 SARS-CoV-2 疫苗。

灭活疫苗由美国病毒学家乔纳斯·索尔克（Jonas Salk）的团队开发。具体方法是在培养皿中增殖的脊髓灰质炎病毒分离、浓缩，然后用福尔马林（甲醛）处理。生产灭活疫苗的诀窍在于：福尔马林处理的“火候”要精准，足以彻底杀死病毒使其失去毒力，但是又不至于令病毒“面目全非”,否则“演习”太失真，特异性免疫会失准。

在二十世纪，像詹纳一样验证疫苗效力显然是不可行的。要拿到确凿的证据，最可靠的方法是比较试验组（接种疫苗）和对照组（不接种疫苗）的发病率。要获得足够的统计效力，就必须招募进尽可能多的被试。

美国国家小儿麻痺症基金会的组织工作极为出色，这次试验最终覆盖了103万一年级至三年级的儿童。疫苗试验从1954年春季（四月）开始，后续追踪持续了一年。1955年4月，两种试验设计下流行病学统计结果结论一致：索尔克疫苗安全有效。美国多地几乎在新闻发布会的当天就开始大规模推广这个期待已久的疫苗。

这是历史上最大规模的疫苗试验，不仅是医学的胜利，也堪称一个社会工程奇迹。试验能在短短一年内完成，与无数社区医生、志愿者、家长和儿童的积极参与是密不可分的。

而今天的新疫苗研发往往要耗时数年甚至更久，一个重要的困难就在于，短时间内无法招募足够的志愿者参与试验。

在真实场景中，一个好的疫苗不仅要安全高效，还要制造工艺稳定、廉价易得、便于存储运输。就在索尔克疫苗大规模上市后不久，美国加州卡特实验室生产的索尔克疫苗因为工艺缺陷导致活病毒没有被完全杀灭。4万名儿童因此感染，最终200名瘫痪，10人死亡。卡特事件并没有阻止索尔克疫苗成为美国主流的脊髓灰质炎疫苗，但后续的法律诉讼和赔偿深刻地影响了美国的疫苗监管制度。

索尔克的灭活疫苗有一个竞争对手——由艾尔伯特·萨宾（Albert Sabin）研制的减活脊髓灰质炎疫苗。减活疫苗的原理是：科学家可以在培养皿中诱导病原体变异，变异后的病毒仅保持部分复制能力，其毒性显著降低。

萨宾疫苗有两大优势。第一，疫苗生产需要在培养皿中大量增殖病毒。减活病毒和灭活病毒相比，更加“仿真”，诱发特异性免疫的能力更强，每一剂疫苗需要的病毒要少得多，这大大节省了生产成本。第二，萨宾疫苗的接种方式是口服而非注射，不需要医护人员直接参与。华人集体记忆中的“糖丸”就是减活疫苗。

二十世纪中叶开发的疫苗大多分属灭活和减活两种技术路线。实际上，诱导特异性免疫并不总是需要用完整的病原体。有时候，科学家发现将属于病原体的某种标志性蛋白导入人体，就足以刺激抗体生成，带来特异性保护。这类疫苗不涉及完整的病原体，因此也不会造成意外感染，理论上更胜一筹。

对 COVID-19 这场进行中的公共卫生危机，新型疫苗更重要的一个优势在于，只需要知道病毒核酸序列就可以开始研发，绕过了体外大量培养病毒的主要瓶颈。疫苗研发和生产速度对人类的意义，此刻大概是不言而喻的。

现代生物技术有多种方法将外源蛋白引入人体。目前世界生物技术公司掀起了一场开发 SARS-CoV-2 疫苗的极速竞赛：例如中国军事科学院牵头的重组腺病毒疫苗，以美国 Moderna 和 Arcturus Therapeutics ，德国 CureVac 和 BioNTech 这几家生物技术公司为代表的 RNA 疫苗；以美国 Inovio 代表的 DNA 疫苗；中国三叶草生物公司和葛兰素史克合作的重组蛋白疫苗等等。技术路线之多令人眼花缭乱。

但目前为止，没有任何一种 SARS-CoV-2 疫苗完成了临床试验，换言之，每一种路线都有失败的可能。唯一可以肯定的是，疫苗试验至少需要大概一年的时间，在未来的几个月，不会有成熟的疫苗问世。美国NIH的专家反复向特朗普强调疫苗研发需要12-18个月，正是这个道理。

关于“群体免疫”的争议

如果群体失去免疫力的速度高于新增感染的速度，那么群体免疫是不可能自然形成的。

需要指出的是，并不是所有的个体的免疫系统都对疫苗作出反应，因此没有任何一种疫苗是百分之百有效的。此外孕妇和某些对疫苗过敏的个体，其身体状况很可能不适合接种。

但在社群中具有免疫力的个体比例达到一定阈值后，病原体在人群中传递的链条难以为继，这样即使没有免疫力的个体罹患传染病的风险也会显著降低，这种机制叫做群体免疫（herd immunity）。

鉴于大规模疫苗接种具有显著的正外部性，大部分国家都有强制接种特定种类疫苗的规定。而在三月初，英国和德国政府警告国民做好一半以上人口感染的准备。英国的政府科学顾问英国首席科学顾问帕特里克·瓦朗斯爵士（Sir Patrick Vallance）更是在BBC的访谈中提及了“群体免疫”这个概念，一时舆论为之哗然。后来英国政府出面辟谣：“群体免疫”只是陈述事实的科学概念，并非官方政策目标。

笔者无从得知英国政府高层的决策内幕，但以 COVID-19 的重症率和死亡率，用自然感染实现“群体免疫”是不人道的。伦敦帝国理工学院的研究报告指出，如果英国政府不采取积极措施，25万英国人将死于这一波流行。更何况“群体免疫”作为一个事实陈述也是有问题的。目前并没有科学数据证明 SARS-CoV-2 感染者痊愈后会产生免疫力。

我们的确知道这些感染者体内存在抗体，但是抗体并不等价于有效抵御下一次病毒入侵的免疫力。即使痊愈者的确获得免疫力，我们也不清楚这种免疫力会持续多久，是数月，数年，还是终身？如果群体失去免疫力的速度高于新增感染的速度，那么群体免疫是不可能自然形成的。

此外，SARS-CoV-2 作为一种 RNA 病毒，具有不可忽视的变异能力。如果 SARS-CoV-2 变异后卷土重来，第一波感染者未必能抵御得了。

人类社会要回归正常轨道，终归要靠医疗手段。

为何抗病毒药物的研发是漫漫长路？

开发抗病毒药物就是比开发抗生素更为棘手的科学难题。

迄今为止，人类征服病毒类传染病最有效的武器是疫苗（另一个可能性是找到某种特效疗法）。同样是针对微生物引起的传染病，抗细菌类药物（抗生素，antibiotic）的发展要领先于抗病毒药物（antiviral）。

人类第一个真正的抗生素药物是1928年由英国微生物学家亚历山大弗莱明（Alexander Fleming）发现的青霉素。1932年德国拜耳公司发明了第一个人工合成的抗生素磺胺类药物。二战后期到六十年代的20年间，抗生素药物研发进入黄金时代。20世纪70年代后，人类死于细菌感染的概率已经大幅下降了。

相比之下，抗病毒药物的研发步履蹒跚。人类历史上第一个抗病毒药物——针对疱疹病毒的阿昔洛韦（Acyclovir）要到1974年才发现。实际上，经过四十年的努力，抗病毒药物仍然集中在四种传染病上：艾滋病、丙肝、流感、和疱疹病毒（水痘）。

为什么抗病毒药物的武器库内种类如此有限呢？

首先，开发抗病毒药物就是比开发抗生素更为棘手的科学难题。细菌和病毒虽然都是微生物，但是二者结构极为不同。细菌是一个完整的细胞，可以自主分裂繁殖，细菌入侵人体目的是获得营养。而病毒可以简化理解为包裹在蛋白质内的一段遗传信息。所有的病毒都必须寄生在另一个细胞上才能复制增殖，其宿主可以是细菌，也可以是植物或动物细胞。

从药物研发角度看，细菌和人体细胞拥有两套很不同的生化系统，因此找到可以选择性杀灭细菌的药物还比较容易。而病毒增殖是借用宿主的生化系统完成的，找出合适的病毒靶点，并设计出有选择性的小分子药物要困难得多。

此外，深入理解某种病毒特性的先决条件，是这种病毒能够在实验室培养皿中增殖，为此科学家必须找到一种适合病毒寄生、便于体外培养的动物细胞，而这经常需要大量的实验才能确定合适的培养条件。相比之下，在实验室中培养细菌只需要营养适当的培养基。

在人类与脊髓灰质炎抗争的历史上，最有名的可能是发明疫苗的索尔克和萨宾。但是诺贝尔奖却颁给了三位“声名不显”的美国科学家：恩德斯（John Enders），威勒（ Thomas Weller），罗宾斯 （and Frederick Robbins），获奖理由正是他们发明了在体外培养的细胞中增殖脊髓灰质炎病毒的技术。

限制抗病毒药物研发的，还有药物经济学因素。

限制抗病毒药物研发的，还有药物经济学因素。艾滋病、丙肝、流感这三种疾病有几个共同特点：可以造成持续感染或反复感染；在发达国家流行；现阶段缺乏理想的疫苗。大部分病毒感染是“自限性”的，也就是可以靠人体免疫力自行清除，如果一次感染后可以获得终身免疫力，那么开发药物的利润空间有限。

病毒学基础研究和抗病毒药物开发需要庞大的资金，只有发达国家市场可以提供足够的利润支撑这项工作。一个很好的对比是乙肝和丙肝。此刻人类已经有了可以彻底治愈丙肝的抗病毒药物，而真正意义上的乙肝特效药还不见踪影，一个重要原因在于，乙肝主要流行于发展中国家，而在发达国家存在庞大的丙肝病患群体。

而麻疹、狂犬病虽然也曾在发达国家流行，但科学家早早发明了疫苗，抗病毒药物也就无利可图了。今天人类在抗病毒药物研发上的经验，很大程度上要“归功”于自二十世纪八九十年代的艾滋病危机。HIV疫苗研发屡屡受挫，反而给了抗病毒药物发展的空间。

近日美国吉利德（Gilead）公司的一款小分子药物瑞德西韦（Remdesivir）频频出现于新闻中。吉利德以开发研发抗病毒药物知名。目前认为，这款药物最可能成为抗击 SARS-CoV-2 的特效药物，被中国人戏称为“人民的希望”。这款药物原为埃博拉病毒和马尔堡病毒设计，前期研究显示这款药物对多种病毒具有抑制能力。

2018年，瑞德西韦在针对埃博拉病毒的二期临床试验中效果不如另两款药物，因此没有获得FDA正式批准。但是瑞德西韦能进入二期临床试验，说明其药理比较清楚，安全性把握较大，生产工艺成熟。考虑到疫情紧迫，“老药新用”是短期内最有可能成功的策略。

被动免疫只引入抗体，并不诱导记忆细胞生成，因此只具有短期效力。

除了传统的小分子抗病毒药物之外，人类还有另一种方法治疗病毒感染：向被感染者体内直接注射特异性抗体，而抗体可以从已经痊愈的病人体内获得。这种方法有时被称为“被动免疫”。大家可能还记得中国二月中开始尝试的血清疗法，就是这个原理。这种疗法可以追溯到1890年德国学者埃米尔·贝林的（Emil Behring）和他的合作者日本学者北里柴三郎发明的抗白喉血清疗法。1901年，贝林因为这项发明获得1901年诺贝尔生理及医学奖。

被动免疫只引入抗体，并不诱导记忆细胞生成，因此只具有短期效力。在临床中，血清疗法更大的问题在于，血清需要从痊愈的病人体内获得，来源有限，质量参差不齐，血清还需要经过检验确保无病毒污染。在大规模公共卫生危机面前，这种方法无异于杯水车薪。

好消息是：现代生物技术已经可以在体外大规模生产抗体。其中一种中和抗体（neutralizing antibody）可以直接阻断病毒入侵细胞的生化过程，这种技术在临床研究中已经展现了强大的抗病毒的潜力，中和抗体的研发是生物医药技术产业的热门方向。

决定哪些药物能跑到终点的，不仅有科学因素，也有持之以恒的投入。

但是我们怎么知道抗体到了人体内是否有效呢？大规模随机双盲试验仍然是绕不过的瓶颈。大众经常低估了药物研发的失败率。实际上在从基础研究到三期临床试验正式上市的漫长过程中，绝大部分候选药物都会半路夭折。决定哪些药物能跑到终点的，不仅有科学因素，也有持之以恒的投入。

随着新冠病毒演变为继1918年大流感之后最严重的全球公共卫生危机，SARS-CoV-2疫苗和特效药研发应该不缺乏经济激励，这大概是全球停摆的庞大乌云上的一道惨淡银边。但是在日益紧迫的疫情面前，人类能否再现1954年索尔克疫苗试验的奇迹，还要取决科学、理性和人性中的善良天使，是否能在与后真相和孤立主义的角逐中胜出。

（田禾，北京大学元培学院化学学士，洛克菲勒大学化学生物学博士，哈佛大学博士后）