最近，电影《我不是药神》在中国大陆引发了一场有关药价与知识产权的讨论。电影里，徐峥饰演的印度神油店老板程勇，为中国白血病患者从印度非法“代购”治疗慢性粒细胞性白血病的特效药。程勇走私药物的行为无疑违法，但是他带回的低价仿制药，却拯救了许多无力支付高价专利药的患者和家属。电影改编自真实的“陆勇案”：因特效药格列卫太过昂贵，慢性粒细胞性白血病患者陆勇开始服用印度仿制药，随后介绍给了其他患者，并多次前往印度购买。由于这些仿制药没有进入中国的合法手续，2015年，陆勇因销售假药罪被逮捕，不久后，法院被撤销起诉，陆勇获释。
专利药为何如此昂贵？印度的仿制药为何无法进口？舆论场上的一方认为，高药价是基于药物研发的高风险和高成本，如果没有专利权，新药根本无从上市，甚至宣称药厂才是真正的“药神”。另一方则认为，药企利用专利权，谋取暴利，置患者生命于不顾，资本的逐利之手沾满鲜血。评论还延伸到了专利保护，药价背后的利益链条，直至医保制度和社会福利的政治哲学意义。
陆勇案中的“高价药”——瑞士药企诺华（Norvartis）研发生产的抗癌药物格列卫（Gleevec），即伊马替尼（Imatinib），曾因其跨时代的医学意义和疗效，登上美国《时代》杂志的封面，被誉为“神奇的抗癌子弹”。据中国大陆媒体《中国经济网》报导，格列卫在中国售价两万余元每盒，而印度仿制药仅需两百余元，差价高达百倍。高药价不仅出现在中国，在美国，根据2016年的数据，服用格列卫的患者每年要花14.5万美元。诺华公司在除了印度以外的世界各国均拥有该药品的专利权，自从2001年上市以来，格列卫的销售总额高达500亿美元。这样的巨额收益，到底是诺华研发投入的合理回报，还是过度专利保护对医保资金和患者生命权的侵占？
药品究竟应该如何定价，如何在可持续的前提下，尽可能权衡患者、医保、政府、医院、医生和药企的利益，必定是一个持久的讨论，也挑战各个国家的政策肌理。本文将逐一分析高药价争议中的一些常见问题，阐释药物研发和专利权的实际意义，尽可能客观地呈现这一横跨社会、经济、政治和科学的议题。
《我不是药神》
导演：文牧野
监制 ：宁浩 徐峥
上映时间：2018年7月6日（中国）
什么是专利药物？印度真的充满了廉价仿制药吗？
尽管印度的专利保护在世界范围内都相对宽松，也多次使用国际条约中的紧急条款强行批准仿制药，但这并不代表印度企业可以无视知识产权，任意生产仿制药。
原研药（originator drug）即原创性新药，需要经过大量研发投入和三期临床试验等过程，才能被批准上市。专利药（patent drug）指的是仍在专利保护期内的原研药。当专利过期后，其他药厂就可以生产仿制药，也就是通用名药（generic drug）。通用名药为小分子药物，有效化学成分和原研药完全相同。除了通用名药，还有一种仿制药叫做生物相似药（biosimilars）。生物相似药为大分子药物，其化学结构更复杂，所以与原研药并不完全一致，但是在疗效上可以替代原研药。
在研制药物的任何阶段，药企都可以申请专利。从申请专利到药品被批准上市，往往还要经过漫长的临床试验和监管审批的过程，因此，从药品上市到专利过期，药物的垄断销售时间远不足二十年（专利保护期一般是二十年）。由此产生了一种行政保护措施，将专利的有效期从药物获准上市后开始计算，也即数据独占权（data exclusivity）和市场独占权（market exclusivity）。 在数据独占期间，即使专利已经过期，其他药物申请也不得引用该原研药的数据；在市场独占期间，药品监管部门不受理或不批准仿制药物，这其中也包括知识产权问题更加复杂的大分子生物药。
以抗癌药物格列卫为例，从1993年到2013年，该药物享受了20年专利保护。2001年11月，也就是专利生效的9年后，格列卫才被批准在欧盟上市。因此，从2002年到2012年，格列卫作为治疗慢性骨髓性白血病这一罕见病的药物，被授予10年市场独占权。在欧盟，诺华向欧盟提交了六种罕见病药物资格，被授予针对各项罕见病的10年市场独占权，延迟仿制药进入市场。诺华还申请了对药物专利生效期早于市场准入许可的情况的额外保护，使专利保护延期到了2017年。
电影《我不是药神》及其原型故事中，由于国内药价高昂，患者想方设法从印度购买仿制药。尽管印度的专利保护在世界范围内都相对宽松，也多次使用国际条约中的紧急条款强行批准仿制药，但这并不代表印度企业可以无视知识产权，任意生产仿制药。陆勇案中的格列卫，实际上是在印度加入世贸组织、新旧专利法转换期的一个特殊案例。
1993年，诺华就格列卫主要固体成分伊马替尼（Imatinib），而非格列卫这一商品药，在瑞士等国申请了专利。但是，当时印度尚未加入世界贸易组织，印度的法律并不支持这一类专利，所以诺华无法在印度申请专利。1995年，印度加入世贸组织，根据国际协议《与贸易有关的知识产权协定》（Agreement on Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights，简称TRIPS），重新制定了专利保护法，并规定新法将在2005年生效。诺华在印度的专利申请恰好处在新旧专利法过渡期，因此被暂时搁置。于此同时，在2003年，诺华根据TRIPS协议在印度申请并获得了格列卫的市场独占权。
不过，由于伊马替尼不受旧专利法保护，此时的印度市场上，已有仿制药流通，也有许多患者已在服用印度生产的仿制格列卫。诺华生产的格列卫售价为每月2666美元，而仿制药仅需每月266美元，差价高达十倍。对于这种情况，印度的新专利法特别规定，在1995年到2004年间申请的专利，如果2005年前已经有仿制药在市面流通，则仿制药可以继续在市场上流通，只需要支付专利持有者合理的补偿。所以，即使格列卫被授予专利，印度厂家仍然可以继续生产仿制药，只是需要向诺华支付补偿费用。
到了2005年，当印度专利管理局根据新专利法审核诺华的专利申请时，不但仿制药厂家担心其商业利益受损，一些民间组织和患者协会也认为，专利会导致药价上涨，威胁到已经在服用该药物的印度民众。所以，格列卫的专利申请在印度社会引起了极大的反对意见。
2006年，印度专利局依据新专利法中只对“显著提高效力”的发明授予专利的条款，拒绝了诺华对格列卫的专利申请。这一规定的本意，是为了防止药企在没有革命性创新的情况下，小范围修改药品配方后，再次申请专利，无限延长专利期——这种做法被称为“常青树（ever-greening）”。2008年，诺华上诉至印度最高法院。2013年，最高法院判定，格列卫相比伊马替尼没有明显的疗效创新， 所以不能被授予专利。
高价药真的是为了补偿研发成本吗？
高药价并不是对研发投入的“补偿”，而是用许诺专利权带来垄断收益的方式，来刺激研发投资。
有人说，第二颗药的成本只有一美元，但是第一颗的成本却是几十亿美元。换句话说，原创药高价有其合理性。的确，美国“塔夫茨药物发展中心”（Tufts Center for the Study of Drug Development report）2014年发表的报告称，平均每个原研药的研发成本高达20亿美元。但是，2017年发表在《美国医学杂志》（The Journal of the American Medical Association）上的一项研究估计，研发成本的中位数应为5亿美元，而且，研发成本和收益并不成正比。有的研发成本“仅”4.8亿美元的新药，给药企带来了高达200亿美元的收入；有的研发成本约为9亿美元的新药，“仅”带来了10亿美元的收入。
由此可见，高药价并不是对研发投入的“补偿”，而是用许诺专利权带来垄断收益的方式，来刺激研发投资。正如苹果手机的售价与其生产乃至研发成本并无关联，如何在药品上市后获得更多利润，才是药企制定价格战略的主要因素。
通过未来专利期的高收益许诺获取投资，将投资用于研发新药，然后尽可能获取高额利润，便是研发型药企的商业模式。为了获得更高的利润，持有专利的药企常常会申请不止一个专利，形成“专利网”，阻碍仿制药进入市场。也有的企业将已经上市的药物稍加改良，再重新申请专利，也就是上文提到的专利“常青树”。由于欧美国家对罕见病药物的照顾政策，一些药企将可以治疗多种疾病的药物，拆分成不同亚种，从而包装成罕见病药物。
这些做法显然有利用专利谋取暴利之嫌。而且，许多药企还丑闻缠身。据《纽约时报》报导，2014年葛兰素史克在中国因涉嫌诈骗和行贿，被处以近五亿美元的罚款，是中国当时对跨国企业开出的最高罚单。2018年，诺华也在欧洲面临贿赂前希腊卫生部长的指控。在这种情况下，舆论也难免会怀疑药企在通过权钱交易维持垄断地位。
同样是获得高额利润，药企既可以囤货居奇，也可以薄利多销。首个在欧洲上市的基因疗法 Glybera ，因为其对应症“家族性乳糜微粒血症”非常罕见，且售价高达一百万欧元，该疗法从2012年被批准上市，到2017年惨淡退市，仅仅卖出一例。相反，根据《金融时报》报导，药企罗氏（Roche）将化疗药物阿瓦斯汀（Avastin）在中国的售价降低近70%，并进入国家医保药品目录后，该药品的营收实现了约25%增长。过高的药价对药企来说，未必就意味着高利润。
过高的专利门槛也不利于仿制药进入市场，而仿制药生产，对药企来说同样有利可图。相比高风险高收入的原研药，经过专利期实践测试、可以大量生产的仿制药，照样给资本带来了大量利润。著名的索罗斯资产管理公司，就持有大量通用药生产公司的股份，而索罗斯创办的开放社会基金会（Open Society Fundation），也给“获得药品运动”（Access to Medcine）提供了大量资金支持。
实际上，尽管大型药企的商业模式各有差异，但大多数既生产原研药，也制造通用药和生物仿制药。2017年，全球营收排名前十的药企中，仅有罗氏（Roche）和诺华（Norvartis）着重于研发，而大众耳熟能详的强生（Johnson&Johnson）、雅培（Abott）、辉瑞（Pfizer）、赛诺菲（Sanofi）、葛兰素史克（GSK）和默沙东（MSD）等知名药企，则是原研药和仿制药两手抓。由于大分子生物药的良好前景，辉瑞更是在2015年收购了以生物相似药渐长的药企 Hospira。而专注于仿制药生产的梯瓦（Teva），其营收在全球药企中已经名列第十六位。
对于直接投放非处方药甚至是处方药广告的企业，高价药和“重利忘义”的指责会对药企声誉造成负面影响；更不用说同时还生产大量快销产品的强生和雅培等公司，后者致力于维护在消费者心中的良好形象，而不是将品牌和“高价”、“逐利”等印象联系起来。
政策刺激的意义
任何政策变动，一旦对投资者信心造成重创，都会对整个研发投资的生态将会造成难以估量的影响。
正如前文所说，专利权不是为了“补偿”研发投入，而是为了吸引未来投资。因此，任何有关专利和独占权的风吹草动，都会对市场信心造成巨大的影响。由于药物研发和临床试验周期长，相关的政策改革不能只考虑当下和未来几年的影响。同时，已经投入的资金无法收回，任何政策变动，一旦对投资者信心造成重创，都会对整个研发投资的生态将会造成难以估量的影响。
在实践中，专利权的年限和范围也是政策博弈的热点。最近，在欧洲，药品专利的一大争议落点于“补充保护证明”（Supplementary Protection Certificate，简称SPC）这一细则。欧盟相关法律规定，在药品本身的20年专利期外，市场准入许可晚于专利生效期的药物，可以申请五年补充保护期。而最近，欧盟委员会正在考虑一种“免除许可”（wavier），允许仿制药厂家在这五年内制造仿制药，并出口到欧盟以外的市场。这就意味着，仿制药厂家在补充保护期内，虽然不能在欧盟境内销售仿制药，却可以在欧盟境内生产仿制药。
2017年，管理咨询公司 Charles River Associates 在欧盟委员会的要求下进行的研究称，如果允许SPC保护期内对第三方国家的出口，到2025年，可能会给欧洲仿制药企业带来七十四万亿欧元的净出口收益；如果生物仿制药市场持续增长，可能还会带来最高五十七亿欧元的生物相似药净出口收益。同时，这项政策还可能带来约两万到两万五千个新增就业岗位。
仅仅是这一条政策改动，就引发了欧盟就业、对外贸易、研发投资等多个领域的讨论。不但药企、医疗协会、患者协会给予了高度关注，还在欧盟不同国家间，还引发了一场政治角力。
西欧国家研发型药企较多，拥有的研发中心和高端人才也较多，而东欧国家工资水平较低，仿制药厂较多。政策变动对原研药和仿制药的经济影响可以互相抵消，这一变动对单个国家和不同社会阶层的影响也有所不同。欧盟制定政策时，既要培养研发人才，又要支持就业率。同时，在经济全球化的今天，人才和资本流动频繁，欧盟的专利政策必然要横向和美国、中国等进行比较。这笔经济帐不仅要计算直接的经济利益，还要考虑长远的经济和社会影响，例如欧盟在生物和制药研发领域的领先地位，和仿制药的市场的占有率等等。
简言之，专利只是激励研发的手段之一，其他行政手段还包括政府投入研发资金，减税，缩短审批时间等等。医疗行业受到高度监管，特别在由政府主导医保的国家，政策和行政规定极易影响药企的价格战略。在中国，2018年上市的九价宫颈癌疫苗，同时出台抗癌药物免收关税政策，以及正在讨论中的加快印度仿制药审批流程等政策，都引起了极大的反响。
药价背后的信任危机
高药价问题源自当前医疗体制和技术双重变革。这个世界上，既没有“药神”可以包治百病药，也没有哪个行政手段能够一揽子解决问题。
药品和普通商品不同，能否及时获得药物，对患者便是生死之别。如果因为经济原因而放弃救治，使得生命与以数万元或者数十万元的药品等价，这样的“计算方式”必然引起极大的争议。而一些所谓的让穷人自生自灭的说法，近似于北京市驱逐“低端人口”解决城市人口问题，更会引起更大的社会问题。高药价所带来的负面社会影响，还包括长期保守治疗的支出、患者本人和其家属的直接和间接经济损失（包括误工和从事其他活动的可能性）、心理影响和社会影响等等。
更重要的是，因为国家对医保、公立医院、甚至是大学生物研究项目的投入，药价并不是纯粹由供需求决定的市场行为。不仅药品在上市前需要经过漫长的临床试验和安全审批，连专利权也是政府依法授予药企的市场垄断许可。在实践中，仅仅是对审批手续、专利权或者医保报销范围的一次细微修改，对患者来说都可能是生死之别。
而且，药品并不由药企直接销售给患者，而是要经过医保采购、医生开药等中间环节。价格往往由药企和医保进行协商，需求则由医生开药决定。在患者和药企之间，隔着药代、中间商、医院、医生等层层网络。在中国，医疗服务高度集中，公立医院“以药养医”，又无独立机构制衡和患者协会制衡的情况下，患者只能被动接受高药价，而并无议价能力。根据金融时报，一种治疗流感的抗病毒药物达菲，药店的进价为45.46美元，标价却为128.83美元。
医疗问题性命攸关，而患者和药企或是医疗机构间有着极大的信息不对称。在中国，在医闹、红包屡禁不止的环境下，医患之间的信任已经降至冰点。面对高药价，患者除了质疑药企牟取暴利外，还会质疑医生是否为了高额回扣而开具高价处方，救命药为何没有纳入医保等等。
相比通用药（generics），新兴的大分子生物仿制药（biosimilar），由于生物性能和原研药并不完全相同，引发疗效争议相更多。在欧洲，一些医生和医学协会也会推荐价格更高的原研药。普通患者，特别是对已经在接受原研药治疗的患者，更不愿意承受仿制药可能带来的风险。仿制药是否能够替换原研药？如果能，应该在什么情况下使用？是否要经过开具处方的医生许可？在用仿制药替换原研药时，更加需要患者、医生、药企和医保之间，都有着充足的信任基础。
在信任不足的环境下，即是药企和医生的行为对患者有利，也往往难以得到理解，利益相关的社会群体之间无法进行沟通，遑论合作，甚至可能形成霍布斯所说的“互害社会”，或是法学家哈特所形容的“自杀俱乐部”型社会。
有些价格较高的新药，由于效果更好，可能比廉价但是效果较差的旧药，总花费更低。但是未经大量实践证明的新疗法，和一次性的巨额支出，又让医保和患者顾虑重重。波士顿咨询在2010年的一份报告中指出，在大多数发达国家，医疗支出增长已经超过了GDP和收入增长。人口老龄化、人均寿命增长和昂贵的新型疗法都给医疗体系带来了极大压力。
也不乏一些试图带来改变的声音。由哈佛商学院提出，与波士顿咨询联合推广的“基于价值的医疗（Value Based Healthcare）”，支持基于药品产生的价值和结果的定价方式。这一理论还强调“疾病管理”，特别是对待已知的慢性病。以糖尿病为例，德勤在2018年的一份报告中指出，全球有近四亿糖尿病患者，其中四分之一在中国。如果在疾病的早期介入和控制，甚至在未发病时就注意生活方式和糖分摄入，糖尿病晚期的多项并发症和住院治疗完全可以避免。
高药价问题，绝不仅仅是“黑心药企逐利”，或是“穷人命贱”这样简单而情绪化的论断可以轻易概括的。高药价问题源自当前医疗体制和技术双重变革。这个世界上，既没有“药神”可以包治百病药，也没有哪个行政手段能够一揽子解决问题。每一个人都有可能成为《我不是药神》及其原型故事中的患者。社会既需要廉价的仿制药，也需要创新的新疗法。只有在尊重客观经济规律的同时，拥抱科技发展，并充分考虑患者、医生、医院和不同类型的药企等各方的贡献和诉求，才能发展出一套高效又不官僚的公共医疗体制。
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