深度

電影《我不是藥神》的背後:全球「高價藥」行業的盈利模式與行政刺激

療效好但價格極高的藥品,到底是藥企逐利,還是研發剛需?為何印度能有低價仿製藥?政府用「專利」所允許的藥企壟斷,既可以是市場和投資的動力,也會結成患者難以逾越的高價網絡。在藥品定價這個複雜且常常不透明的公式裏,患者是否也能佔據一席?


最近,電影《我不是藥神》在中國大陸引發了一場有關藥價與知識產權的討論。圖為《我不是藥神》劇照。 圖:Imagine China
最近,電影《我不是藥神》在中國大陸引發了一場有關藥價與知識產權的討論。圖為《我不是藥神》劇照。 圖:Imagine China

最近,電影《我不是藥神》在中國大陸引發了一場有關藥價與知識產權的討論。電影裏,徐崢飾演的印度神油店老闆程勇,為中國白血病患者從印度非法「代購」治療慢性粒細胞性白血病的特效藥。程勇走私藥物的行為無疑違法,但是他帶回的低價仿製藥,卻拯救了許多無力支付高價專利藥的患者和家屬。電影改編自真實的「陸勇案」:因特效藥格列衞太過昂貴,慢性粒細胞性白血病患者陸勇開始服用印度仿製藥,隨後介紹給了其他患者,並多次前往印度購買。由於這些仿製藥沒有進入中國的合法手續,2015年,陸勇因銷售假藥罪被逮捕,不久後,法院被撤銷起訴,陸勇獲釋。

專利藥為何如此昂貴?印度的仿製藥為何無法進口?輿論場上的一方認為,高藥價是基於藥物研發的高風險和高成本,如果沒有專利權,新葯根本無從上市,甚至宣稱藥廠才是真正的「藥神」。另一方則認為,藥企利用專利權,謀取暴利,置患者生命於不顧,資本的逐利之手沾滿鮮血。評論還延伸到了專利保護,藥價背後的利益鏈條,直至醫保制度和社會福利的政治哲學意義。

陸勇案中的「高價藥」——瑞士藥企諾華(Norvartis)研發生產的抗癌藥物格列衞(Gleevec),即伊馬替尼(Imatinib),曾因其跨時代的醫學意義和療效,登上美國《時代》雜誌的封面,被譽為「神奇的抗癌子彈」。據中國大陸媒體《中國經濟網》報導,格列衞在中國售價兩萬餘元每盒,而印度仿製藥僅需兩百餘元,差價高達百倍。高藥價不僅出現在中國,在美國,根據2016年的數據,服用格列衞的患者每年要花14.5萬美元。諾華公司在除了印度以外的世界各國均擁有該藥品的專利權,自從2001年上市以來,格列衞的銷售總額高達500億美元。這樣的鉅額收益,到底是諾華研發投入的合理回報,還是過度專利保護對醫保資金和患者生命權的侵佔?

藥品究竟應該如何定價,如何在可持續的前提下,儘可能權衡患者、醫保、政府、醫院、醫生和藥企的利益,必定是一個持久的討論,也挑戰各個國家的政策肌理。本文將逐一分析高藥價爭議中的一些常見問題,闡釋藥物研發和專利權的實際意義,儘可能客觀地呈現這一橫跨社會、經濟、政治和科學的議題。

《我不是藥神》

導演:文牧野
監製 :寧浩 徐崢
上映時間:2018年7月6日(中國)

什麼是專利藥物?印度真的充滿了廉價仿製藥嗎?

儘管印度的專利保護在世界範圍內都相對寬鬆,也多次使用國際條約中的緊急條款強行批准仿製藥,但這並不代表印度企業可以無視知識產權,任意生產仿製藥。

原研藥(originator drug)即原創性新葯,需要經過大量研發投入和三期臨床試驗等過程,才能被批准上市。專利藥(patent drug)指的是仍在專利保護期內的原研藥。當專利過期後,其他藥廠就可以生產仿製藥,也就是通用名藥(generic drug)。通用名藥為小分子藥物,有效化學成分和原研藥完全相同。除了通用名藥,還有一種仿製藥叫做生物相似藥(biosimilars)。生物相似藥為大分子藥物,其化學結構更復雜,所以與原研藥並不完全一致,但是在療效上可以替代原研藥。

在研製藥物的任何階段,藥企都可以申請專利。從申請專利到藥品被批准上市,往往還要經過漫長的臨床試驗和監管審批的過程,因此,從藥品上市到專利過期,藥物的壟斷銷售時間遠不足二十年(專利保護期一般是二十年)。由此產生了一種行政保護措施,將專利的有效期從藥物獲准上市後開始計算,也即數據獨佔權(data exclusivity)和市場獨佔權(market exclusivity)。 在數據獨佔期間,即使專利已經過期,其他藥物申請也不得引用該原研藥的數據;在市場獨佔期間,藥品監管部門不受理或不批准仿製藥物,這其中也包括知識產權問題更加複雜的大分子生物藥。

以抗癌藥物格列衞為例,從1993年到2013年,該藥物享受了20年專利保護。2001年11月,也就是專利生效的9年後,格列衞才被批准在歐盟上市。因此,從2002年到2012年,格列衞作為治療慢性骨髓性白血病這一罕見病的藥物,被授予10年市場獨佔權。在歐盟,諾華向歐盟提交了六種罕見病藥物資格,被授予針對各項罕見病的10年市場獨佔權,延遲仿製藥進入市場。諾華還申請了對藥物專利生效期早於市場準入許可的情況的額外保護,使專利保護延期到了2017年。

以抗癌藥物格列衞為例,從1993年到2013年,該藥物享受了20年專利保護。

以抗癌藥物格列衞為例,從1993年到2013年,該藥物享受了20年專利保護。圖:Imagine China

電影《我不是藥神》及其原型故事中,由於國內藥價高昂,患者想方設法從印度購買仿製藥。儘管印度的專利保護在世界範圍內都相對寬鬆,也多次使用國際條約中的緊急條款強行批准仿製藥,但這並不代表印度企業可以無視知識產權,任意生產仿製藥。陸勇案中的格列衞,實際上是在印度加入世貿組織、新舊專利法轉換期的一個特殊案例。

1993年,諾華就格列衞主要固體成分伊馬替尼(Imatinib),而非格列衞這一商品藥,在瑞士等國申請了專利。但是,當時印度尚未加入世界貿易組織,印度的法律並不支持這一類專利,所以諾華無法在印度申請專利。1995年,印度加入世貿組織,根據國際協議《與貿易有關的知識產權協定》(Agreement on Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights,簡稱TRIPS),重新制定了專利保護法,並規定新法將在2005年生效。諾華在印度的專利申請恰好處在新舊專利法過渡期,因此被暫時擱置。於此同時,在2003年,諾華根據TRIPS協議在印度申請並獲得了格列衞的市場獨佔權。

不過,由於伊馬替尼不受舊專利法保護,此時的印度市場上,已有仿製藥流通,也有許多患者已在服用印度生產的仿製格列衞。諾華生產的格列衞售價為每月2666美元,而仿製藥僅需每月266美元,差價高達十倍。對於這種情況,印度的新專利法特別規定,在1995年到2004年間申請的專利,如果2005年前已經有仿製藥在市面流通,則仿製藥可以繼續在市場上流通,只需要支付專利持有者合理的補償。所以,即使格列衞被授予專利,印度廠家仍然可以繼續生產仿製藥,只是需要向諾華支付補償費用。

到了2005年,當印度專利管理局根據新專利法審核諾華的專利申請時,不但仿製藥廠家擔心其商業利益受損,一些民間組織和患者協會也認為,專利會導致藥價上漲,威脅到已經在服用該藥物的印度民眾。所以,格列衞的專利申請在印度社會引起了極大的反對意見。

2006年,印度專利局依據新專利法中只對「顯著提高效力」的發明授予專利的條款,拒絕了諾華對格列衞的專利申請。這一規定的本意,是為了防止藥企在沒有革命性創新的情況下,小範圍修改藥品配方後,再次申請專利,無限延長專利期——這種做法被稱為「常青樹(ever-greening)」。2008年,諾華上訴至印度最高法院。2013年,最高法院判定,格列衞相比伊馬替尼沒有明顯的療效創新, 所以不能被授予專利。

在歐盟,諾華向歐盟提交了六種罕見病藥物資格,被授予針對各項罕見病的10年市場獨佔權,延遲仿製藥進入市場。圖為諾華藥廠。

在歐盟,諾華向歐盟提交了六種罕見病藥物資格,被授予針對各項罕見病的10年市場獨佔權,延遲仿製藥進入市場。圖為諾華藥廠。攝:Leber/ullstein bild via Getty Images

高價藥真的是為了補償研發成本嗎?

高藥價並不是對研發投入的「補償」,而是用許諾專利權帶來壟斷收益的方式,來刺激研發投資。

有人說,第二顆藥的成本只有一美元,但是第一顆的成本卻是幾十億美元。換句話說,原創藥高價有其合理性。的確,美國「塔夫茨藥物發展中心」(Tufts Center for the Study of Drug Development report)2014年發表的報告稱,平均每個原研藥的研發成本高達20億美元。但是,2017年發表在《美國醫學雜誌》(The Journal of the American Medical Association)上的一項研究估計,研發成本的中位數應為5億美元,而且,研發成本和收益並不成正比。有的研發成本「僅」4.8億美元的新葯,給藥企帶來了高達200億美元的收入;有的研發成本約為9億美元的新葯,「僅」帶來了10億美元的收入。

由此可見,高藥價並不是對研發投入的「補償」,而是用許諾專利權帶來壟斷收益的方式,來刺激研發投資。正如蘋果手機的售價與其生產乃至研發成本並無關聯,如何在藥品上市後獲得更多利潤,才是藥企制定價格戰略的主要因素。

通過未來專利期的高收益許諾獲取投資,將投資用於研發新葯,然後儘可能獲取高額利潤,便是研發型藥企的商業模式。為了獲得更高的利潤,持有專利的藥企常常會申請不止一個專利,形成「專利網」,阻礙仿製藥進入市場。也有的企業將已經上市的藥物稍加改良,再重新申請專利,也就是上文提到的專利「常青樹」。由於歐美國家對罕見病藥物的照顧政策,一些藥企將可以治療多種疾病的藥物,拆分成不同亞種,從而包裝成罕見病藥物。

這些做法顯然有利用專利謀取暴利之嫌。而且,許多藥企還醜聞纏身。據《紐約時報》報導,2014年葛蘭素史克在中國因涉嫌詐騙和行賄,被處以近五億美元的罰款,是中國當時對跨國企業開出的最高罰單。2018年,諾華也在歐洲面臨賄賂前希臘衞生部長的指控。在這種情況下,輿論也難免會懷疑藥企在通過權錢交易維持壟斷地位。

同樣是獲得高額利潤,藥企既可以囤貨居奇,也可以薄利多銷。首個在歐洲上市的基因療法 Glybera ,因為其對應症「家族性乳糜微粒血癥」非常罕見,且售價高達一百萬歐元,該療法從2012年被批准上市,到2017年慘淡退市,僅僅賣出一例。相反,根據《金融時報》報導,藥企羅氏(Roche)將化療藥物阿瓦斯汀(Avastin)在中國的售價降低近70%,並進入國家醫保藥品目錄後,該藥品的營收實現了約25%增長。過高的藥價對藥企來說,未必就意味着高利潤。

過高的專利門檻也不利於仿製藥進入市場,而仿製藥生產,對藥企來說同樣有利可圖。相比高風險高收入的原研藥,經過專利期實踐測試、可以大量生產的仿製藥,照樣給資本帶來了大量利潤。著名的索羅斯資產管理公司,就持有大量通用藥生產公司的股份,而索羅斯創辦的開放社會基金會(Open Society Fundation),也給「獲得藥品運動」(Access to Medcine)提供了大量資金支持。

實際上,儘管大型藥企的商業模式各有差異,但大多數既生產原研藥,也製造通用藥和生物仿製藥。2017年,全球營收排名前十的藥企中,僅有羅氏(Roche)和諾華(Norvartis)着重於研發,而大眾耳熟能詳的強生(Johnson&Johnson)、雅培(Abott)、輝瑞(Pfizer)、賽諾菲(Sanofi)、葛蘭素史克(GSK)和默沙東(MSD)等知名藥企,則是原研藥和仿製藥兩手抓。由於大分子生物藥的良好前景,輝瑞更是在2015年收購了以生物相似藥漸長的藥企 Hospira。而專注於仿製藥生產的梯瓦(Teva),其營收在全球藥企中已經名列第十六位。

對於直接投放非處方藥甚至是處方藥廣告的企業,高價藥和「重利忘義」的指責會對藥企聲譽造成負面影響;更不用說同時還生產大量快銷產品的強生和雅培等公司,後者致力於維護在消費者心中的良好形象,而不是將品牌和「高價」、「逐利」等印象聯繫起來。

專利權不是為了「補償」研發投入,而是為了吸引未來投資。

專利權不是為了「補償」研發投入,而是為了吸引未來投資。 圖:Imagine China

政策刺激的意義

任何政策變動,一旦對投資者信心造成重創,都會對整個研發投資的生態將會造成難以估量的影響。

正如前文所說,專利權不是為了「補償」研發投入,而是為了吸引未來投資。因此,任何有關專利和獨佔權的風吹草動,都會對市場信心造成巨大的影響。由於藥物研發和臨床試驗週期長,相關的政策改革不能只考慮當下和未來幾年的影響。同時,已經投入的資金無法收回,任何政策變動,一旦對投資者信心造成重創,都會對整個研發投資的生態將會造成難以估量的影響。

在實踐中,專利權的年限和範圍也是政策博弈的熱點。最近,在歐洲,藥品專利的一大爭議落點於「補充保護證明」(Supplementary Protection Certificate,簡稱SPC)這一細則。歐盟相關法律規定,在藥品本身的20年專利期外,市場準入許可晚於專利生效期的藥物,可以申請五年補充保護期。而最近,歐盟委員會正在考慮一種「免除許可」(wavier),允許仿製藥廠家在這五年內製造仿製藥,並出口到歐盟以外的市場。這就意味着,仿製藥廠家在補充保護期內,雖然不能在歐盟境內銷售仿製藥,卻可以在歐盟境內生產仿製藥。

2017年,管理諮詢公司 Charles River Associates 在歐盟委員會的要求下進行的研究稱,如果允許SPC保護期內對第三方國家的出口,到2025年,可能會給歐洲仿製藥企業帶來七十四萬億歐元的淨出口收益;如果生物仿製藥市場持續增長,可能還會帶來最高五十七億歐元的生物相似藥淨出口收益。同時,這項政策還可能帶來約兩萬到兩萬五千個新增就業崗位。

僅僅是這一條政策改動,就引發了歐盟就業、對外貿易、研發投資等多個領域的討論。不但藥企、醫療協會、患者協會給予了高度關注,還在歐盟不同國家間,還引發了一場政治角力。

西歐國家研發型藥企較多,擁有的研發中心和高端人才也較多,而東歐國家工資水平較低,仿製藥廠較多。政策變動對原研藥和仿製藥的經濟影響可以互相抵消,這一變動對單個國家和不同社會階層的影響也有所不同。歐盟制定政策時,既要培養研發人才,又要支持就業率。同時,在經濟全球化的今天,人才和資本流動頻繁,歐盟的專利政策必然要橫向和美國、中國等進行比較。這筆經濟帳不僅要計算直接的經濟利益,還要考慮長遠的經濟和社會影響,例如歐盟在生物和製藥研發領域的領先地位,和仿製藥的市場的佔有率等等。

簡言之,專利只是激勵研發的手段之一,其他行政手段還包括政府投入研發資金,減税,縮短審批時間等等。醫療行業受到高度監管,特別在由政府主導醫保的國家,政策和行政規定極易影響藥企的價格戰略。在中國,2018年上市的九價宮頸癌疫苗,同時出台抗癌藥物免收關税政策,以及正在討論中的加快印度仿製藥審批流程等政策,都引起了極大的反響。

藥價背後的信任危機

高藥價問題源自當前醫療體制和技術雙重變革。這個世界上,既沒有「藥神」可以包治百病藥,也沒有哪個行政手段能夠一攬子解決問題。

藥品和普通商品不同,能否及時獲得藥物,對患者便是生死之別。如果因為經濟原因而放棄救治,使得生命與以數萬元或者數十萬元的藥品等價,這樣的「計算方式」必然引起極大的爭議。而一些所謂的讓窮人自生自滅的說法,近似於北京市驅逐「低端人口」解決城市人口問題,更會引起更大的社會問題。高藥價所帶來的負面社會影響,還包括長期保守治療的支出、患者本人和其家屬的直接和間接經濟損失(包括誤工和從事其他活動的可能性)、心理影響和社會影響等等。

更重要的是,因為國家對醫保、公立醫院、甚至是大學生物研究項目的投入,藥價並不是純粹由供需求決定的市場行為。不僅藥品在上市前需要經過漫長的臨床試驗和安全審批,連專利權也是政府依法授予藥企的市場壟斷許可。在實踐中,僅僅是對審批手續、專利權或者醫保報銷範圍的一次細微修改,對患者來說都可能是生死之別。

而且,藥品並不由藥企直接銷售給患者,而是要經過醫保採購、醫生開藥等中間環節。價格往往由藥企和醫保進行協商,需求則由醫生開藥決定。在患者和藥企之間,隔着藥代、中間商、醫院、醫生等層層網絡。在中國,醫療服務高度集中,公立醫院「以藥養醫」,又無獨立機構制衡和患者協會制衡的情況下,患者只能被動接受高藥價,而並無議價能力。根據金融時報,一種治療流感的抗病毒藥物達菲,藥店的進價為45.46美元,標價卻為128.83美元。

醫療問題性命攸關,而患者和藥企或是醫療機構間有着極大的信息不對稱。在中國,在醫鬧、紅包屢禁不止的環境下,醫患之間的信任已經降至冰點。面對高藥價,患者除了質疑藥企牟取暴利外,還會質疑醫生是否為了高額回扣而開具高價處方,救命藥為何沒有納入醫保等等。

在大多數發達國家,醫療支出增長已經超過了GDP和收入增長。人口老齡化、人均壽命增長和昂貴的新型基因療法給醫療體系帶來了極大壓力。

在大多數發達國家,醫療支出增長已經超過了GDP和收入增長。人口老齡化、人均壽命增長和昂貴的新型基因療法給醫療體系帶來了極大壓力。 攝:David Paul Morris/Bloomberg via Getty Images

相比通用藥(generics),新興的大分子生物仿製藥(biosimilar),由於生物性能和原研藥並不完全相同,引發療效爭議相更多。在歐洲,一些醫生和醫學協會也會推薦價格更高的原研藥。普通患者,特別是對已經在接受原研藥治療的患者,更不願意承受仿製藥可能帶來的風險。仿製藥是否能夠替換原研藥?如果能,應該在什麼情況下使用?是否要經過開具處方的醫生許可?在用仿製藥替換原研藥時,更加需要患者、醫生、藥企和醫保之間,都有着充足的信任基礎。

在信任不足的環境下,即是藥企和醫生的行為對患者有利,也往往難以得到理解,利益相關的社會群體之間無法進行溝通,遑論合作,甚至可能形成霍布斯所說的「互害社會」,或是法學家哈特所形容的「自殺俱樂部」型社會。

有些價格較高的新葯,由於效果更好,可能比廉價但是效果較差的舊藥,總花費更低。但是未經大量實踐證明的新療法,和一次性的鉅額支出,又讓醫保和患者顧慮重重。波士頓諮詢在2010年的一份報告中指出,在大多數發達國家,醫療支出增長已經超過了GDP和收入增長。人口老齡化、人均壽命增長和昂貴的新型療法都給醫療體系帶來了極大壓力。

也不乏一些試圖帶來改變的聲音。由哈佛商學院提出,與波士頓諮詢聯合推廣的「基於價值的醫療(Value Based Healthcare)」,支持基於藥品產生的價值和結果的定價方式。這一理論還強調「疾病管理」,特別是對待已知的慢性病。以糖尿病為例,德勤在2018年的一份報告中指出,全球有近四億糖尿病患者,其中四分之一在中國。如果在疾病的早期介入和控制,甚至在未發病時就注意生活方式和糖分攝入,糖尿病晚期的多項併發症和住院治療完全可以避免。

高藥價問題,絕不僅僅是「黑心藥企逐利」,或是「窮人命賤」這樣簡單而情緒化的論斷可以輕易概括的。高藥價問題源自當前醫療體制和技術雙重變革。這個世界上,既沒有「藥神」可以包治百病藥,也沒有哪個行政手段能夠一攬子解決問題。每一個人都有可能成為《我不是藥神》及其原型故事中的患者。社會既需要廉價的仿製藥,也需要創新的新療法。只有在尊重客觀經濟規律的同時,擁抱科技發展,並充分考慮患者、醫生、醫院和不同類型的藥企等各方的貢獻和訴求,才能發展出一套高效又不官僚的公共醫療體制。

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