数个针对癌症潜在诱因的大型研究均发现,夜班工作人员罹患癌症的风险高于日班族群,但虽有数据证明其相关性,因果联系却并不明确。近日,美国麻省理工学院(MIT)研究团队发表于权威生物学期刊《细胞代谢》(Cell Metabolism)的论文,或许可以解释清楚其背后的生物学机制。
就人类和其他大多数生物体而言,其生物钟(Circadian Clock)受光的支配。光线通过控制细胞活动——如新陈代谢和分裂,调节人体生理节律。在以老鼠为模型的对比试验中,MIT 的研究团队发现两个控制细胞日夜节律(Circadian Rhythm)的基因,同时兼有抑制肿瘤生长功能。破坏老鼠的正常日夜周期或去除这两个基因,都会导致防备机制受损,使得肿瘤更具侵略性。
光线就像是生物钟的复位按钮,如果失去了光线提示,你体内的细胞就失去了正常的节奏。
人类的中央生物钟位于大脑的视交叉上核(Suprachiasmatic Nucleus,SCN),它负责接收来自视网膜的光量信息。视交叉上核通过激素和其他信号分子将光量信息传递给人体内所有细胞。细胞内存在一个称为“Bmal1”的基因,它负责连接其他控制日夜节律的基因,其中包括一个被称为“Per2”的基因。正常状态下,由这些基因编码的蛋白质水平处于波动状态,但如果日夜循环被破坏,这些波动就会消失。
MIT 研究团队以患有非小细胞肺癌的老鼠为实验对象,着手研究癌症和这些基因之间可能存在的联系。他们将老鼠置于两种不同的环境之中,一组老鼠生活在12小时光照和12小时黑暗交替出现的正常日夜模式;另一组老鼠则生活在“时差”环境之中,每隔两至三天就额外增加8小时光照。这种模拟的生物钟紊乱现象,多发于夜班族或跨时区飞行的人身上。结果显示,与正常组小鼠相比,时差组的肿瘤生长更快且更具侵略性。
在下一个实验里,研究人员将老鼠置于正常的日夜交替场景中,但是将其体内 Bmal1 与 Per2 基因去除,结果这些老鼠体内肿瘤生长速度与其处于时差环境中类似。论文第一作者 Thales Papagiannakopoulos 说:“如果你的生活方式使细胞中的这些基因被破坏,那么你接收到的光提示就无法起作用,这就相当于有一把分子锤,砸碎了你的生物钟。”
Bmal1 与 Per2 能控制被称为原癌基因(C-Myc)即促癌蛋白质(Cancer-Promoting Protein)的产生时机。所以当这些基因被破坏时,原癌基因开始积累,并刺激细胞产生更多的代谢物,更多的营养物以及更多的新细胞构建块。Papagiannakopoulos 说:“原癌基因在新细胞的增加与繁殖过程中非常关键,一旦失控就犹如潘多拉打开魔盒,释放出邪恶。”
研究人员还分析了人类肺癌样本,发现与同一患者的正常肺组织相比,肿瘤中的 Bmal1 和 Per2,以及其他与生物钟相关的重要基因受损更严重,并且相关基因受损越严重,肿瘤越具侵略性。
Papagiannakopoulos 博士目前是纽约大学医学院病理学助理教授,正在进一步研究对于生物钟相关基因受损的癌细胞而言,是否存在可被当作潜在药物靶点的薄弱环节。此外,他还计划研究日夜节律中断如何影响到其他类型的癌症,比如胰腺癌。