深度 大陸 2019冠狀病毒疫情

疫苗快跑:大國技術、政治與資本的激烈角逐

疫苗開發的難點不在於技術,而在於立法和資源調配。疫情之下,疫苗研發、生產與分配中固有的不平等現象變得極為嚴重。


2020年7月27日,護士向美國紐約州的志願者注射候選COVID-19疫苗。 攝:Hans Pennink/AP/達志影像
2020年7月27日,護士向美國紐約州的志願者注射候選COVID-19疫苗。 攝:Hans Pennink/AP/達志影像

7月17日,英、美、加三國指控俄羅斯間諜欲竊取2019冠狀病毒(Covid-19)疫苗的研究資料,被俄羅斯否認。21日,美國司法部起訴兩位中國公民,指其盜竊了高科技公司大量數據,並企圖盜竊Covid-19疫苗機密。中國未就事件作出立即回應,但不久前,外交部發言人華春瑩曾表示:「美方一些人聲稱中國發動網絡攻擊竊取美國疫苗,這很荒謬。」她指出,中國在疫苗研發領域「不需要靠偷來取得領先地位」。

圍繞Covid-19疫苗展開的角力正拉扯全球的神經。截至7月29日,Covid-19已在全球奪走超過66萬條生命,累計確診逾1679萬。全球最大的製藥公司輝瑞(Pfizer)預計,對Covid-19疫苗的需求將至少持續幾年。到2022年,全球可能需要進行大規模疫苗接種,如果這一冠狀病毒成為季節性或長期健康問題,可能每年或每隔幾年就要加強接種。

終點線的豐盛回報吸引了大量團隊擠入疫苗研發的賽道。據WHO不完全統計,截至7月21日,全球在研的Covid-19疫苗項目共備案166項,其中24項已進入臨床試驗階段。中、美、英三國團隊領跑全球,衝刺三期臨床試驗結果。

Covid-19疫苗市場的從無到有,在全球範圍內掀起了政府、資本和技術領域的摩擦與競爭。病毒大流行的重壓下,疫苗「民族主義」已蠢蠢欲動,疫苗研發、生產與分配中固有的不平等現象變得極為嚴重。在大國領導力真空之際,日漸式微的國際組織或NGO團隊,要如何實現疫苗的公平可及可負擔?

2020年4月15日武漢,220名來自武漢的志願者進行2019冠狀病毒疫苗的臨床測試。

2020年4月15日武漢,220名來自武漢的志願者進行2019冠狀病毒疫苗的臨床測試。圖 : TPG/Getty Images

中美英爭霸賽

「疫苗研發領域的國際競爭暗戰是客觀存在的,雖然各國官方都不提,但背地裏的較勁無時無刻不在進行。」原上海疾控中心醫生陶黎納對端傳媒表示。

自1月2日中國科學院武漢病毒所確定病毒全基因組序列、1月5日成功分離病毒毒株後,全球便進入疫苗競賽時間。

疫苗的作用在於保護易感人群,阻斷傳染病的傳播。原理是讓人體免疫系統在真正遭遇病原體前就產生記憶。科學家們將削弱威力的病毒製成疫苗後注入人體,激發免疫系統產生抗體,以抵禦真正的病毒入侵。

不過,常規疫苗的開發漫長而昂貴,研發週期從幾年到十幾年不等,需通過臨床前研究和臨床試驗,確保安全及有效性後,才能獲批上市。

目前,疫苗的人體臨床試驗主要分三個階段:

一期臨床試驗重點觀察疫苗使用的安全性,確定人體可耐受又不會導致「毒副反應」發生的劑量大小。二期初步確認疫苗的安全性,及其能否激發機體免疫應答,並確定免疫程序和免疫劑量。

通過前兩期後,疫苗開發團隊才能進入最關鍵的三期臨床試驗——檢驗疫苗是否有效抵抗病毒感染,以及潛在的副反應。其耗時最長,樣本量規模最大,需入組幾千人甚至上萬人,一般觀察一個流行週期以確定疫苗對易感人群的保護率。

疫情壓力下,賽道被大幅縮短。WHO首席科學家蘇米婭·斯瓦米納坦(Soumya Swaminathan)介紹,世衞組織希望疫苗研發時間儘可能縮短在12-18個月內。這意味着每個環節都要加速,三期臨床試驗成功後,通過「緊急使用許可」即可上市,投入大規模生產。

圖:端傳媒設計組

目前全球只有7個項目進入三期臨床試驗,主要來自中、美、英團隊。其中,中國佔三席,包含三款滅活疫苗,分別由科興控股生物技術有限公司旗下北京科興中維生物技術有限公司(下稱「科興中維」)、國藥集團中國北京生物製品研究所(下稱「中國生物」)、國藥集團中國生物武漢生物製品研究所有限責任公司參與研發。另外,英國牛津大學與製藥公司阿斯利康(AstraZeneca)合作研發的重組腺病毒載體疫苗、美國藥企莫德納(Moderna)研發的mRNA疫苗也相繼進入三期臨床試驗。

領跑位上,「較勁」無處不在。美國藥企莫德納的mRNA疫苗宣布開展第Ⅰ期人體臨床的那一天,中國的腺病毒載體疫苗也宣布開展人體臨床並打出第1針。「從接種時間上看,很可能領先美國疫苗幾小時。」陶黎納說,「我覺得,這種幾乎同時宣布人體臨床試驗不太可能是巧合。」

中國國內的競爭也很激烈。6月16日,媒體傳出科興中維的滅活疫苗與巴西合作開展第Ⅲ期臨床試驗,7天後中國生物的滅活疫苗則高調舉行了與阿聯酋合作開展第Ⅲ期臨床試驗的儀式,並且在7月15日打出疫苗第3期人體臨床試驗的全球首針,反超了科興中維,站到全球第一的位置。

而同一天,莫德納的的mRNA疫苗也已經宣布進入第Ⅲ期臨床試驗。「整個Covid-19疫苗研製實際上是中美爭霸賽。」陶黎納說。

圖:端傳媒設計組

從研發到生產,這都是一場准入門檻頗高的比賽。

建立疫苗生產線昂貴且緩慢,通常設計、建造、驗證一個可生產3種多價疫苗的設施並開始商業生產需要7年時間。據2017年7月版《疫苗》雜誌公布的一項研究,在美國,建立一個單價疫苗生產設施的成本在5千萬至5億美元之間,而多價疫苗生產設施的成本則高達7億美元。

由於2019冠狀病毒具有很強的傳染性,部分疫苗生產線無法滿足P3級防護要求。即便符合要求,Covid-19疫苗和其他疫苗的生產也無法同時展開。因此大部分企業選擇新建廠房。

P3實驗室

病原微生物實驗室生物安全防護水平分為一級(BSL-1)、二級(BSL-2)、三級(BSL-3)、四級(BSL-4)。BSL-3實驗室俗稱P3實驗室。與普通BSL-2相比,P3實驗室核心區處於負壓狀態,由自控系統控制,氣體需通過高效過濾器後方可排出,不會對外界造成污染。

目前中國已建成兩個Covid-19疫苗生產車間。4月15日,中國生物完成疫苗車間的建設,量產後年產能達1-1.2億劑。7月1日,具備年產1億劑量能力的研發實驗室和生產車間綜合體在武漢落成,建築面積7260平方米。

除此之外,浙江省首個Covid-19疫苗生產基地項目——艾美榮安病毒疫苗產業化基地也於7月11日在寧波保税區奠基動工;中國醫學科學院生物學研究所在昆明馬金鋪建造的疫苗產業基地,P3級車間預計也會在今年下半年投入使用。

國際上,強生與阿斯利康的腺病毒載體疫苗生產車間均在建設中,預計2021年底前生產10億劑與20億劑疫苗。美國藥企Novavax的重組蛋白疫苗生產車間、德國生物技術公司BioNTech的RNA疫苗生產車間也處於規劃建設階段。

不過,資本實力僅僅是必要條件,進入第Ⅲ期臨床試驗的「種子選手們」,依舊面臨諸多技術挑戰。

2020年4月2日,武漢一個流動實驗室中,有一支研發2019冠狀病毒疫苗團隊的研究人員。

2020年4月2日,武漢一個流動實驗室中,有一支研發2019冠狀病毒疫苗團隊的研究人員。攝:Feature China / Barcroft Studios /Getty Images

97%的疫苗預計會以失敗告終

目前,中國進入第Ⅲ期的三款疫苗皆為滅活疫苗,中和抗體轉陽率達到90%、100%,一位不願透露姓名的中國免疫學教授M對端傳媒表示,這項指標說明疫苗在人體內激發了很好的免疫應答,比如產生了抗體。「但產生抗體並不意味着疫苗具有很強的保護力,這還需要看後續三期臨床試驗結果。在一些特殊情況中,免疫應答無法抵抗病原體感染,比如艾滋病病毒的抗體就沒有保護力。」

Covid-19疫苗的研發路線

Covid-19疫苗的研發路線主要分為五種:滅活疫苗、減毒疫苗、重組蛋白疫苗、病毒載體疫苗與核酸疫苗。其中,核酸疫苗(包括DNA、mRNA疫苗)最為先進,滅活疫苗則屬於傳統疫苗技術,難度較低,免疫原性相對較弱。簡單來講:核酸疫苗是將「疫苗圖紙」送入人體,將人體作為車間來合成疫苗,從而產生免疫力;而滅活疫苗或重組蛋白疫苗都在體外合成,送入人體後直接激發免疫力。

香港大學病毒學家金東雁教授對端傳媒表示,雖然疫苗在體內產生抗體,但機體再次感染時抗體是否能夠提供保護,會不會發生不良反應,必須要通過動物試驗和三期臨床試驗才能回答。

實際上,疫苗作為外來抗原,在注射人體後都會導致機體產生抗體和免疫反應。但對於一款成功的預防性疫苗來說,需要在較長時間內讓機體能夠對同類抗原產生快速反應。這與注射疫苗後機體產生的抗體滴度高低、免疫記憶等因素相關。

抗體滴度

抗體滴度是體內抗體的濃度,只有達到一定濃度的滴度才會有中和效果,且抗體滴度會隨時間下降,當下降到一定程度後需要重新注射。疫苗免疫記憶是指當機體再次接觸相同抗原刺激時,可以快速啟動二次免疫,發動更強免疫應答。疫苗免疫記憶存在時間越長,越能提供長效保護。

目前,對部分研發團隊而言,最大障礙在於研發地疫情明顯好轉時,無法找到大規模的志願者進行三期臨床試驗,這將極大影響臨床試驗數據的準確性。因此,到海外尋找充足受試者成為一條解決路徑。

近日,中國生物獲准在阿聯酋進行三期臨床試驗,科興中維將分別在巴西與孟加拉國開展,前者預計有9000人蔘與,後者預計招募4200名志願者。對中國團隊來說,首次在海外開展大規模臨床試驗,其能力與經驗均存在缺口,期間也可能面臨倫理抉擇、語言溝通與政治問題。

2020年7月21日,巴西聖保羅州長若昂·多里亞在記者會上宣布,開始在醫院對巴西志願者進行中國科興中維和巴西合作的疫苗CORONAVAC測試。

2020年7月21日,巴西聖保羅州長若昂·多里亞在記者會上宣布,開始在醫院對巴西志願者進行中國科興中維和巴西合作的疫苗CORONAVAC測試。攝:Aloisio Mauricio/Fotoarena/Sipa USA via AP Images/達志影像

陶黎納說:「海外臨床試驗可能涉及到國與國之間的政治問題。對國藥集團來講,有國家背書可能研發進展順利一些。而像科興中維一樣的民營企業,如果沒有國家支撐,與國外合作可能就會遇到阻礙。」

根據牛津大學和阿斯利康發布的最新消息,三期臨床試驗預計將在英國本土徵募10000名志願者,美國徵募30000名。6月2日,巴西衞生管理局批准了牛津大學在巴西征募2000名志願者參與三期試驗的請求。專家預計,該疫苗一旦成功,將會提供接種人群大約一年的保護。當然,不同地域人群存在潛在的基因差異,可能導致多中心試驗效果的不同。

不過,賽道上的各方「選手」對結果保持樂觀。牛津大學主管疫苗測試的貝爾(John Bell)教授表示,他們的疫苗最早將於2020年9月底上市,並有望於聖誕節期間在英國全面推出。中國疾控中心主任高福也曾表示, 今年9月中國或有疫苗投入緊急使用。

然而,也有學者擔心,Covid-19疫苗也可能重蹈SARS疫苗的覆轍——研發投資因疫情結束而中斷,或臨床試驗根本無法取得成功。

免疫學教授M曾參與SARS疫苗研發項目。提起這段經歷他不無唏噓:「當時經費到賬速度慢,力度也很小,相應P3實驗室最終沒能建成,後續疫苗項目未能開展。」M對Covid-19疫苗的研發亦持悲觀態度:「總的來說,他們都還是在重複前人失敗的老路,而且花了更多更多的錢。」

同樣抱持謹慎態度的還有安永(EY)會計事務所生命科學領域的專家——亞歷山大·紐肯(Alexander Nuyken):「我們估計,目前正在測試的疫苗中,97%的疫苗以失敗告終。」

但不管結果如何,疫苗研發為因疫情而持續低迷的資本市場帶來了希望。

2020年6月16日法國中部里昂,法國總統馬克龍參觀了法國製藥商疫苗部門Sanofi Pasteur 的實驗室。

2020年6月16日法國中部里昂,法國總統馬克龍參觀了法國製藥商疫苗部門Sanofi Pasteur 的實驗室。攝:Laurent Cipriani/AP/達志影像

政府的手伸向了疫苗的採購、生產與分配

路透社報導,華爾街的投資者們正將賭注押向大型生物製藥公司。

目前,5家世界最大的藥劑實驗室承擔了全球70%的疫苗供應,分別為:輝瑞(Pfizer)、諾華(Novartis)、葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)、賽諾菲-安萬特(Sanofi)和默克(Merck KGaA)。而此次Covid-19疫苗開發,又為這些大型製藥公司提供了廣闊商機。近半年來,幾乎每次好的臨床試驗結果公布,都能刺激相關藥企股價飆升。

華泰證券研究報告統計,截至7月1日,Covid-19疫苗研發企業市值今年出現300-1300億元的上浮,BioNTech市值上漲約500億人民幣,康希諾和美國的Novavax、Inovio市值上漲約300億人民幣,莫德納市值更是上漲約1300億人民幣。據Jefferies的分析師估計,莫德納Covid-19疫苗銷售額可能達到50億美元,甚至更高。在中國,包含國藥集團、科興中維、康希諾、智飛生物等生物製藥上市公司集體上漲,Covid-19疫苗概念股受到資本熱捧。

當疫苗成為「戰略資產」,政府的手便伸向了疫苗的採購、生產與分配。

一些國家通過向潛在疫苗生產商提供資金,獲得「優先購買權」來確保本國疫苗供應。例如,英國政府宣布投資6550萬英鎊用於牛津大學與阿斯利康合作開發的重組腺病毒疫苗,成功後英國將獲得1億劑供給量。6月,由德國、法國、意大利等國領導的歐洲「綜合疫苗聯盟」獲得了4億劑疫苗。日本也正在與阿斯利康討論以獲得疫苗。

據法國媒體報導,法國製藥巨頭賽諾菲(Sanofi)也從美國獲得了3千萬美元的疫苗開發資金。該公司首席執行官Paul Husdon表示,「美國有權保留最多的疫苗」,引起法國輿論強烈反彈,該公司隨後承諾平等供應疫苗,不會有任何國家優先得到。

SinoPharm在網上發布的照片,說他們已經接種了COVID-19候選疫苗。

SinoPharm在網上發布的照片,說他們已經接種了COVID-19候選疫苗。攝:Ng Han Guan/AP/達志影像

在中國,甚至出現了「搶跑」現象——一個尚在II期臨床試驗的疫苗獲准在軍隊內部被接種。6月29日,康希諾生物股份有限公司在一則公告上「欣然宣佈」:該公司與軍事科學院軍事醫學研究院生物工程研究所聯合開發的重組新型冠狀病毒疫苗(腺病毒載體)(「Ad5-nCoV」),已於6月25日獲得中央軍委後勤保障部衛生局頒發的軍隊特需藥品批件,有效期一年,但不得擴大接種範圍。

這款疫苗由軍科院陳薇院士領導研發。7月20日,該疫苗的II期臨床試驗數據在《柳葉刀》披露,研究發現該疫苗是安全的,並能誘導產生免疫應答。但作者強調,由於沒有受試者在接種疫苗後接觸病毒,因此無法確定疫苗是否能夠有效預防感染。該疫苗I期臨床試驗高劑量組不良反應率達17%,隨後II期臨床試驗取消高劑量組。目前,該腺病毒疫苗也在加拿大獲批臨床試驗,但康希諾並未披露具體進展。

據路透社報導,7月22日美國政府宣布向輝瑞公司及德國生物技術公司BioNTech SE購買價值20億美元疫苗,確保為5000萬美國人接種,每人需花費約40美元,與每年接種流感疫苗的費用相當。此次交易將為全球其他Covid-19疫苗首次提供參考價位。

美國投資銀行SVB Leerink 分析師 Geoffrey Porges 表示,人均40美元的價格「製造商肯定會產生利潤」,在某些地區,毛利率可能在60%-80%之間(毛利潤率不包括研發成本,輝瑞稱其疫苗的研發成本可能高達10億美元)。

據華泰證券中性預計,滅活/重組亞單位Covid-19疫苗的單支定價在30-60元,mRNA/DNA疫苗較高可能超過百元,中國生產的疫苗覆蓋中國3-13億人次,全球政府採購對中國企業利潤貢獻約430億元(彈性區間在130-900億元)。

不過,儘管巨頭們紛紛建設疫苗生產線,但大多數廠商的產能依然令人擔憂。蓋茨基金會北京代表處首席代表李一諾在一次媒體研討班上表示:「我們可能需要有10億支以上的儲備才有可能覆蓋相關人群。現在人類歷史上有過10億支以上的單個疫苗只有小兒麻痺症的疫苗。」

全球疫苗免疫聯盟(Gavi)戰略創新與新投資中心主任張麗說:「大多數國家廠商的產能是不夠的。這就可能涉及委託生產或大罐轉移,讓有技術的公司即使沒有產能也可以通過IP transfer(知識產權轉移)等合作模式,委託第三方進行生產。」

Gavi 是一個公私合作的全球衞生合作組織,成立於 2000 年。該機構得到比爾與美琳達·蓋茨基金會衞生組織、WHO、世界銀行、聯合國兒童基金會和其他機構的支持,為 73 個最貧窮的國家提供了 433 種疫苗,為超過 7.6 億人進行接種。

一個更加棘手的問題已浮出水面。在疫情大流行的情況下,疫苗生產中固有的不平等現象就會變得極為嚴重。

GAVI 是一個公私合作的全球衞生合作組織,成立於 2000 年,為 73 個最貧窮的國家提供了 433 種疫苗,為超過 7.6 億人進行接種。

GAVI 是一個公私合作的全球衞生合作組織,成立於 2000 年,為 73 個最貧窮的國家提供了 433 種疫苗,為超過 7.6 億人進行接種。攝:Tony Noel /Reuters/達志影像

如何實現疫苗公平?

在一些專家看來,Covid-19疫苗市場中有效的自由競爭會讓疫苗成本更低、質量更高、運營更有效。沒有中央權力機構統籌科學界,也許能夠釋放最大的技術創新力。

但與此同時,大型製藥公司的專利壟斷和蠢蠢欲動的疫苗民族主義勢力,確實帶來了分裂的噪音。其最直接的影響是,資源和議價能力較低的國家處於不利地位,第三世界國家無法得到安全可及的疫苗,加劇傳染病流行與世界割裂。

WHO傳染病專家Erin Sparrow表示:由於運轉疫苗生產設施門檻高,需要僱用專業技能人員,因此疫苗生產通常由資源充足的製造商來承擔,較小的製造商和資源匱乏地區的製造商則被排除在外。

而特朗普宣布美國「終止」與WHO的所有關係,並暫停資助,更加弱化了大國與主權國家在全球治理中的作用。一位經歷過多次全球衛生危機的資深人士對FT表示:「美國留下的領導力真空極其明顯。這帶來了一個大問題:現在誰來介入?」

一些國家與NGO組織致力於解決上述問題。

除WHO、蓋茨基金會之外,流行病防範創新聯盟(CEPI)與全球疫苗免疫聯盟(Gavi)同樣致力於塑造公平的疫苗市場,前者集中資金做疫苗研發,後者主要介入疫苗生產、採購和最後的接種,目前全球60%的疫苗市場都在其統籌之下。

據張麗介紹,Gavi則主要通過兩種模式來保證疫苗公平可及。

首先通過預先市場承諾(COVAX Advance Market Commitment,AMC),將中低收入國家對於Covid-19疫苗的需求整合起來,在此基礎上用發達國家外援的資金,為藥廠下大批量訂單作為擔保(guarantee),以激勵疫苗生產企業加速研發。作為回報,Gavi將按照既定、公平的價格購買大量疫苗,以確保新研發出的疫苗不會被富裕國家搶購一空。AMC也制定了籌集20億美元援助資金的目標,來確保中低收入國家的2000萬醫務工作者可以在第一時間獲得接種。目前資產管理委員會已經籌集了近6億美元。

由於信用良好,有長期大額訂單,Gavi在採購疫苗時有較強的議價能力,往往可以將疫苗價格壓縮數十倍。WHO推薦兒童接種的11種疫苗,在美國價格高達1100美元,Gavi可以談到28美元的採購價。

目前CEPI支持的9種候選疫苗種已有7種進入臨床試驗,阿斯利康公司也承諾向COVAX供應3億劑疫苗。

2015年1月27日,比爾·蓋茨在德國柏林舉行的Gavi會議上發表講話。

2015年1月27日,比爾·蓋茨在德國柏林舉行的Gavi會議上發表講話。攝:Bernd von Jutrczenka/picture-alliance/dpa/AP/達志影像

第二個機制叫做疫苗保障機制(COVAX Facility),這是一個由CEPI、WHO和Gavi共同牽頭負責的一個全球協作機制。每個國家可以出一部分資金,放入COVAX Facility的大池子裏,用以與更多企業進行疫苗研發、生產、採購協議的談判。它起到兩個作用,一個是團購,一個是投資配置多樣化。

7月15日,WHO宣布有超過150個國家參與了疫苗保障機制,其中75個國家需要在8月前通過各自的公共財政預算為疫苗提供資金,同時與另外90個低收入國家合作,後者可以從基金池裏獲得支持。這165個國家加起來佔世界人口60%以上,來自世界各大洲和G20半數以上的經濟體代表參加了這個保障機制。

COVAX 的目標是在2021年底前提供20億劑安全有效的疫苗。這些疫苗將按照參與國的人口比例,平等地發放給所有參與國,首先優先發放醫護人員,然後擴大到覆蓋參與國20% 的人口。隨後將根據國家需求、易受感染程度和疫情威脅提供進一步的劑量。COVAX Facility還將設置一個備用疫苗庫,為緊急和人道主義用途做準備。

不過,在全球治理研究中心副主任湯蓓看來,Gavi想要在Covid-19疫苗問題上實現有效治理,還需解決一個問題:

Gavi合作企業數量依然有限,而且過去曾經有藥企巨頭為了謀求新興市場中更高的利潤而違反預購協議的情況,Covid-19疫苗可觀的市場前景將進一步放大這一矛盾。Gavi未來是否能夠真正擁有充足的可分配疫苗依然未知。

「疫苗開發的難點不在於技術,而在於立法和資源的調配。」康希諾生物首席運營官巢守柏在接受財新採訪時表示:商界和政府都對潛在的疫情缺乏防控的動力,只有在疫情爆發之後才一哄而上。因此需要國家層面的調節,例如大機構的信息如何分享給小公司,什麼樣的政策可以幫助推進疫苗開發的進程,如果疫情消失了,如何繼續發展等問題。

實習記者立雲對本文亦有貢獻。

觸摸世界的政經脈搏
你觀察時代的可靠伙伴

已是端會員?請 登入賬號

端傳媒
深度時政報導

華爾街日報
實時財訊

全球端會員
智識社群

每週精選
專題推送

了解更多
疫苗 2019冠狀病毒疫情