深度 2019冠狀病毒疫情 科學評論

田禾:疫苗、特效藥、群體免疫、被動免疫,為何救命難?

人類能否再現1954年索爾克疫苗試驗的奇蹟,還要取決科學、理性和人性中的善良天使,是否能在與後真相和孤立主義的角逐中勝出。


2020年3月17日,英國藝術家盧克·傑拉姆 (Luke Jerram)與他的作品「2019冠狀病毒(coronavirus COVID-19)」。 攝:Adrian Dennis/AFP via Getty Images
2020年3月17日,英國藝術家盧克·傑拉姆 (Luke Jerram)與他的作品「2019冠狀病毒(coronavirus COVID-19)」。 攝:Adrian Dennis/AFP via Getty Images

本文寫作之時,筆者所居的美國波士頓已經因為 COVID-19 疫情進入緊急狀態,波士頓最有競爭力的高等教育和生物醫藥研發產業徹底停擺。新聞中反覆強調「壓平曲線(flatten the curve)」和「增加社會距離(social distancing)」。雖然本地尚未出現醫療擠兑,但政府和醫療服務機構並不敢掉以輕心。

然而非醫學措施只能暫時控制疫情,但高昂的社會經濟代價決定了這並非長久之計。歷史上人類對傳染病的根本性勝利,終歸要依靠醫學的進步。

天花疫苗:人類對病毒性傳染病的首次勝利

人們很早就注意到,有些傳染性疾病在得過一次後是終身免疫的。在順治皇帝因天花去世後,並非長子的康熙被選為皇位繼承人,多少與他已經出過天花不易夭折有關。大約在明朝中期,中國人開始有意識利用這個原理來預防天花,具體做法是把天花病人的痘痂研細吹入兒童鼻腔內,這個過程叫做「種痘」(variolation)。

十八世紀初,種痘技術由英國駐奧斯曼帝國大使夫人瑪麗·蒙塔古(Lady Mary Wortley Montague) 引入英國,很快為英國社會接受,並傳入北美殖民地。種痘本質上是人工引發一次輕微的天花感染。限於當時的科學技術,其安全性和可靠性並不盡如人意。

一般認為,現代意義上的第一支疫苗由英國醫生愛德華·詹納(Edward Jenner)發明。他發現用牛痘感染兒童,也可以令其獲得對天花的免疫力。這個方法叫做 vaccination,最早僅用來指代用牛痘預防天花的方法,後來才泛指所有的免疫接種。

在第一次試驗中,詹納在一個健康的男童菲普斯(James Phipps)身上接種牛痘,菲普斯僅出現了輕微的發燒和不適。數週後,詹納向菲普斯身上接種了來自天花病人身上的物質,發現他並沒有就此感染;在經過反覆接種二十次以上後,菲普斯依然安然無恙。詹納陸續在二十多個人身上完成了同樣的實驗,包括自己不足週歲的兒子。

這項研究在英國皇家學會發表後,轟動了整個歐洲,和英國處於交戰狀態的法國皇帝拿破崙要求自己的部隊接種牛痘,還給詹納頒發了勛章。今天看來,這實屬科學史上的意外驚喜。詹納無從知曉天花和牛痘病毒其實是近親——當時根本沒有人知道病毒是什麼東西——微生物學和免疫學的誕生是十九世紀中後期的事。換言之,牛痘疫苗在長達80年的時間裏是人類所知的唯一疫苗。

詹納並不是第一個嘗試將牛痘接種在人體上的醫生,他的真正貢獻在於開創了驗證疫苗的科學方法,確立了疫苗臨床試驗的基本標準:疫苗本身是安全的、對預防目標傳染病是有效的、試驗需要具有一定的統計效力。

不過詹納的研究在今天看來是無法通過倫理審查的。第一個被試的男童菲普斯是詹納的園丁的兒子,處於英國社會底層,而上層社會的兒童顯然不會參加如此高風險的試驗。實際上,在疫苗測試的早期歷史中,一個鮮為人知的醜陋事實是:被試主要來自孤兒院的孩子,因為他們生活環境相似,沒有社會資源,易於擺布,簡直是「理想」的試驗對象。今天的醫學倫理也不允許通過被試主動暴露於病原體,來驗證疫苗的效力。因為如果疫苗無效,被試可能要付出生命的代價。

疫苗背後的科學原理

可以預計,在疫情緩和後,世界各地的科學家會在人群中大規模檢測血液中的 SARS-CoV-2 抗體,追溯無症狀感染者的真實比例。這個信息對人類為下一次COVID-19流行做好準備將是至關重要的。

在詹納的時代,尚待解答的科學謎題不僅包括病毒的特性,還有免疫系統的基本機制。

免疫系統分為兩部分。在病原體入侵早期,首先發揮作用的是固有免疫系統,又稱為非特異性免疫系統。所謂「非特異」,指的是這部分機制只能判定病原體並非自我固有的組分,但並不能辨認出病原體的具體種類。炎症是非特異免疫激活的標誌症狀。

三四天後,特異性免疫系統(又稱為適應性免疫系統)開始加入與病原體的戰鬥。特異性免疫對病原體的辨識要精細得多了,可以具體到特定病原體的特定亞型。特異性免疫的關鍵在於人體免疫細胞可以製造一種叫做免疫球蛋白(immunoglobin)的物質,也稱抗體(antibody)。能誘發特異性免疫反應的物質,叫做抗原(antigen)。特異性免疫系統具有驚人的靈活性,可以針對千變萬化的抗原製造抗體,就像巧手的鎖匠,可以為任意的鎖孔做出匹配的鑰匙。

不同的病原體具有獨特的化學分子特徵,可以誘導特異性的抗體生成。這些抗體不僅可以抑制病原體的關鍵生化過程,還可以引導免疫細胞直接吞噬病原體。在病原體被徹底清除後,血液中的特異性抗體並不會徹底消失,此外,少數負責製造這些抗體的免疫細胞會分化成記憶細胞,成為常駐的「哨兵」。當人體再次遭遇同一種病原體入侵時,免疫系統可以快速做出反應,在病原體大量增殖之前將其清除。

2020年3月23日,丹麥哥本哈根大學研究所正在研發2019冠狀病毒的疫苗。

2020年3月23日,丹麥哥本哈根大學研究所正在研發2019冠狀病毒的疫苗。攝:Thibault Savary / AFP via Getty Images

疫苗利用的,就是人體固有的特異性免疫機制。其工作原理為:在去除病原體毒性的前提下,儘可能模擬真實的病原體入侵,刺激免疫系統產生特異性抗體和記憶細胞。疫苗的使命好比一次演習,目的在於讓免疫系統為下一次真正的病原體入侵做好準備。一支優秀的疫苗往往可以帶來長期的免疫力。需要強調的是,特異性抗體出現只是疫苗有效的必要非充分條件。有時候血清中可以檢測到抗體,但是被試並沒有產生足以抵禦傳染病的免疫力。因此科學家不僅要在追蹤血清中抗體的生成,還需要在流行病學水平上證實:接種疫苗的群體感染髮病的概率顯著降低。

特異性抗體還可以用於臨床診斷和流行病學分析。我們知道 SARS-CoV-2(2019冠狀病毒) 感染的人都出現顯著的臨床症狀。那怎麼確定感染發生了呢? 主要有兩種方法。第一種是新聞中反覆提及的病毒核酸測試。如果體內存在病毒的遺傳物質,那麼顯然也存在病毒感染。但是核酸測試無法發現「過去完成時」的感染事件。如果能在某個人的血液中檢測到針對特定病原體的抗體,說明這個人一定在某個時刻被這個病原體感染過。

可以預計,在疫情緩和後,世界各地的科學家會在人群中大規模檢測血液中的 SARS-CoV-2 抗體,追溯無症狀感染者的真實比例。這個信息對人類為下一次COVID-19流行做好準備將是至關重要的。

研製2019冠狀病毒疫苗需要多久?

疫苗試驗至少需要大概一年的時間,在未來的幾個月,不會有成熟的疫苗問世。

這就要先回到現代社會的疫苗研發歷史上。

第一個現代意義上的疫苗臨床試驗,是1954年美國國家小兒麻痺症基金會主持的滅活脊髓灰質炎(poliomyelitis)疫苗試驗。當時美國人期待脊髓灰質炎疫苗的程度,如同我們今天苦盼 SARS-CoV-2 疫苗。

滅活疫苗由美國病毒學家喬納斯·索爾克(Jonas Salk)的團隊開發。具體方法是在培養皿中增殖的脊髓灰質炎病毒分離、濃縮,然後用福爾馬林(甲醛)處理。生產滅活疫苗的訣竅在於:福爾馬林處理的「火候」要精準,足以徹底殺死病毒使其失去毒力,但是又不至於令病毒「面目全非」,否則「演習」太失真,特異性免疫會失準。

在二十世紀,像詹納一樣驗證疫苗效力顯然是不可行的。要拿到確鑿的證據,最可靠的方法是比較試驗組(接種疫苗)和對照組(不接種疫苗)的發病率。要獲得足夠的統計效力,就必須招募進儘可能多的被試。

美國國家小兒麻痺症基金會的組織工作極為出色,這次試驗最終覆蓋了103萬一年級至三年級的兒童。疫苗試驗從1954年春季(四月)開始,後續追蹤持續了一年。1955年4月,兩種試驗設計下流行病學統計結果結論一致:索爾克疫苗安全有效。美國多地幾乎在新聞發布會的當天就開始大規模推廣這個期待已久的疫苗。

這是歷史上最大規模的疫苗試驗,不僅是醫學的勝利,也堪稱一個社會工程奇蹟。試驗能在短短一年內完成,與無數社區醫生、志願者、家長和兒童的積極參與是密不可分的。

而今天的新疫苗研發往往要耗時數年甚至更久,一個重要的困難就在於,短時間內無法招募足夠的志願者參與試驗。

在真實場景中,一個好的疫苗不僅要安全高效,還要製造工藝穩定、廉價易得、便於存儲運輸。就在索爾克疫苗大規模上市後不久,美國加州卡特實驗室生產的索爾克疫苗因為工藝缺陷導致活病毒沒有被完全殺滅。4萬名兒童因此感染,最終200名癱瘓,10人死亡。卡特事件並沒有阻止索爾克疫苗成為美國主流的脊髓灰質炎疫苗,但後續的法律訴訟和賠償深刻地影響了美國的疫苗監管制度。

索爾克的滅活疫苗有一個競爭對手——由艾爾伯特·薩賓(Albert Sabin)研製的減活脊髓灰質炎疫苗。減活疫苗的原理是:科學家可以在培養皿中誘導病原體變異,變異後的病毒僅保持部分複製能力,其毒性顯著降低。

薩賓疫苗有兩大優勢。第一,疫苗生產需要在培養皿中大量增殖病毒。減活病毒和滅活病毒相比,更加「仿真」,誘發特異性免疫的能力更強,每一劑疫苗需要的病毒要少得多,這大大節省了生產成本。第二,薩賓疫苗的接種方式是口服而非注射,不需要醫護人員直接參與。華人集體記憶中的「糖丸」就是減活疫苗。

二十世紀中葉開發的疫苗大多分屬滅活和減活兩種技術路線。實際上,誘導特異性免疫並不總是需要用完整的病原體。有時候,科學家發現將屬於病原體的某種標誌性蛋白導入人體,就足以刺激抗體生成,帶來特異性保護。這類疫苗不涉及完整的病原體,因此也不會造成意外感染,理論上更勝一籌。

對 COVID-19 這場進行中的公共衞生危機,新型疫苗更重要的一個優勢在於,只需要知道病毒核酸序列就可以開始研發,繞過了體外大量培養病毒的主要瓶頸。疫苗研發和生產速度對人類的意義,此刻大概是不言而喻的。

現代生物技術有多種方法將外源蛋白引入人體。目前世界生物技術公司掀起了一場開發 SARS-CoV-2 疫苗的極速競賽:例如中國軍事科學院牽頭的重組腺病毒疫苗,以美國 Moderna 和 Arcturus Therapeutics ,德國 CureVac 和 BioNTech 這幾家生物技術公司為代表的 RNA 疫苗;以美國 Inovio 代表的 DNA 疫苗;中國三葉草生物公司和葛蘭素史克合作的重組蛋白疫苗等等。技術路線之多令人眼花繚亂。

但目前為止,沒有任何一種 SARS-CoV-2 疫苗完成了臨床試驗,換言之,每一種路線都有失敗的可能。唯一可以肯定的是,疫苗試驗至少需要大概一年的時間,在未來的幾個月,不會有成熟的疫苗問世。美國NIH的專家反覆向特朗普強調疫苗研發需要12-18個月,正是這個道理。

關於「群體免疫」的爭議

如果群體失去免疫力的速度高於新增感染的速度,那麼群體免疫是不可能自然形成的。

需要指出的是,並不是所有的個體的免疫系統都對疫苗作出反應,因此沒有任何一種疫苗是百分之百有效的。此外孕婦和某些對疫苗過敏的個體,其身體狀況很可能不適合接種。

2020年3月23日,英國首相約翰遜發表電視講話,呼籲民眾留在家中。

2020年3月23日,英國首相約翰遜發表電視講話,呼籲民眾留在家中。攝:Paul Ellis/ AFP via Getty Images

但在社群中具有免疫力的個體比例達到一定閾值後,病原體在人群中傳遞的鏈條難以為繼,這樣即使沒有免疫力的個體罹患傳染病的風險也會顯著降低,這種機制叫做群體免疫(herd immunity)。

鑑於大規模疫苗接種具有顯著的正外部性,大部分國家都有強制接種特定種類疫苗的規定。而在三月初,英國和德國政府警告國民做好一半以上人口感染的準備。英國的政府科學顧問英國首席科學顧問帕特里克·瓦朗斯爵士(Sir Patrick Vallance)更是在BBC的訪談中提及了「群體免疫」這個概念,一時輿論為之譁然。後來英國政府出面闢謠:「群體免疫」只是陳述事實的科學概念,並非官方政策目標。

筆者無從得知英國政府高層的決策內幕,但以 COVID-19 的重症率和死亡率,用自然感染實現「群體免疫」是不人道的。倫敦帝國理工學院的研究報告指出,如果英國政府不採取積極措施,25萬英國人將死於這一波流行。更何況「群體免疫」作為一個事實陳述也是有問題的。目前並沒有科學數據證明 SARS-CoV-2 感染者痊癒後會產生免疫力。

我們的確知道這些感染者體內存在抗體,但是抗體並不等價於有效抵禦下一次病毒入侵的免疫力。即使痊癒者的確獲得免疫力,我們也不清楚這種免疫力會持續多久,是數月,數年,還是終身?如果群體失去免疫力的速度高於新增感染的速度,那麼群體免疫是不可能自然形成的。

此外,SARS-CoV-2 作為一種 RNA 病毒,具有不可忽視的變異能力。如果 SARS-CoV-2 變異後捲土重來,第一波感染者未必能抵禦得了。

人類社會要回歸正常軌道,終歸要靠醫療手段。

為何抗病毒藥物的研發是漫漫長路?

開發抗病毒藥物就是比開發抗生素更為棘手的科學難題。

迄今為止,人類征服病毒類傳染病最有效的武器是疫苗(另一個可能性是找到某種特效療法)。同樣是針對微生物引起的傳染病,抗細菌類藥物(抗生素,antibiotic)的發展要領先於抗病毒藥物(antiviral)。

人類第一個真正的抗生素藥物是1928年由英國微生物學家亞歷山大弗萊明(Alexander Fleming)發現的青黴素。1932年德國拜耳公司發明了第一個人工合成的抗生素磺胺類藥物。二戰後期到六十年代的20年間,抗生素藥物研發進入黃金時代。20世紀70年代後,人類死於細菌感染的概率已經大幅下降了。

相比之下,抗病毒藥物的研發步履蹣跚。人類歷史上第一個抗病毒藥物——針對皰疹病毒的阿昔洛韋(Acyclovir)要到1974年才發現。實際上,經過四十年的努力,抗病毒藥物仍然集中在四種傳染病上:艾滋病、丙肝、流感、和皰疹病毒(水痘)。

為什麼抗病毒藥物的武器庫內種類如此有限呢?

首先,開發抗病毒藥物就是比開發抗生素更為棘手的科學難題。細菌和病毒雖然都是微生物,但是二者結構極為不同。細菌是一個完整的細胞,可以自主分裂繁殖,細菌入侵人體目的是獲得營養。而病毒可以簡化理解為包裹在蛋白質內的一段遺傳信息。所有的病毒都必須寄生在另一個細胞上才能複製增殖,其宿主可以是細菌,也可以是植物或動物細胞。

從藥物研發角度看,細菌和人體細胞擁有兩套很不同的生化系統,因此找到可以選擇性殺滅細菌的藥物還比較容易。而病毒增殖是借用宿主的生化系統完成的,找出合適的病毒靶點,並設計出有選擇性的小分子藥物要困難得多。

此外,深入理解某種病毒特性的先決條件,是這種病毒能夠在實驗室培養皿中增殖,為此科學家必須找到一種適合病毒寄生、便於體外培養的動物細胞,而這經常需要大量的實驗才能確定合適的培養條件。相比之下,在實驗室中培養細菌只需要營養適當的培養基。

在人類與脊髓灰質炎抗爭的歷史上,最有名的可能是發明疫苗的索爾克和薩賓。但是諾貝爾獎卻頒給了三位「聲名不顯」的美國科學家:恩德斯(John Enders),威勒( Thomas Weller),羅賓斯 (and Frederick Robbins),獲獎理由正是他們發明了在體外培養的細胞中增殖脊髓灰質炎病毒的技術。

限制抗病毒藥物研發的,還有藥物經濟學因素。

2020年3月13日,伊朗的消防隊正在德黑蘭街道上大規模消毒。

2020年3月13日,伊朗的消防隊正在德黑蘭街道上大規模消毒。圖:AFP via Getty Images

限制抗病毒藥物研發的,還有藥物經濟學因素。艾滋病、丙肝、流感這三種疾病有幾個共同特點:可以造成持續感染或反覆感染;在發達國家流行;現階段缺乏理想的疫苗。大部分病毒感染是「自限性」的,也就是可以靠人體免疫力自行清除,如果一次感染後可以獲得終身免疫力,那麼開發藥物的利潤空間有限。

病毒學基礎研究和抗病毒藥物開發需要龐大的資金,只有發達國家市場可以提供足夠的利潤支撐這項工作。一個很好的對比是乙肝和丙肝。此刻人類已經有了可以徹底治癒丙肝的抗病毒藥物,而真正意義上的乙肝特效藥還不見蹤影,一個重要原因在於,乙肝主要流行於發展中國家,而在發達國家存在龐大的丙肝病患群體。

而麻疹、狂犬病雖然也曾在發達國家流行,但科學家早早發明了疫苗,抗病毒藥物也就無利可圖了。今天人類在抗病毒藥物研發上的經驗,很大程度上要「歸功」於自二十世紀八九十年代的艾滋病危機。HIV疫苗研發屢屢受挫,反而給了抗病毒藥物發展的空間。

近日美國吉利德(Gilead)公司的一款小分子藥物瑞德西韋(Remdesivir)頻頻出現於新聞中。吉利德以開發研發抗病毒藥物知名。目前認為,這款藥物最可能成為抗擊 SARS-CoV-2 的特效藥物,被中國人戲稱為「人民的希望」。這款藥物原為埃博拉病毒和馬爾堡病毒設計,前期研究顯示這款藥物對多種病毒具有抑制能力。

2018年,瑞德西韋在針對埃博拉病毒的二期臨床試驗中效果不如另兩款藥物,因此沒有獲得FDA正式批准。但是瑞德西韋能進入二期臨床試驗,說明其藥理比較清楚,安全性把握較大,生產工藝成熟。考慮到疫情緊迫,「老藥新用」是短期內最有可能成功的策略。

被動免疫只引入抗體,並不誘導記憶細胞生成,因此只具有短期效力。

除了傳統的小分子抗病毒藥物之外,人類還有另一種方法治療病毒感染:向被感染者體內直接注射特異性抗體,而抗體可以從已經痊癒的病人體內獲得。這種方法有時被稱為「被動免疫」。大家可能還記得中國二月中開始嘗試的血清療法,就是這個原理。這種療法可以追溯到1890年德國學者埃米爾·貝林的(Emil Behring)和他的合作者日本學者北里柴三郎發明的抗白喉血清療法。1901年,貝林因為這項發明獲得1901年諾貝爾生理及醫學獎。

被動免疫只引入抗體,並不誘導記憶細胞生成,因此只具有短期效力。在臨床中,血清療法更大的問題在於,血清需要從痊癒的病人體內獲得,來源有限,質量參差不齊,血清還需要經過檢驗確保無病毒污染。在大規模公共衞生危機面前,這種方法無異於杯水車薪。

好消息是:現代生物技術已經可以在體外大規模生產抗體。其中一種中和抗體(neutralizing antibody)可以直接阻斷病毒入侵細胞的生化過程,這種技術在臨床研究中已經展現了強大的抗病毒的潛力,中和抗體的研發是生物醫藥技術產業的熱門方向。

決定哪些藥物能跑到終點的,不僅有科學因素,也有持之以恆的投入。

但是我們怎麼知道抗體到了人體內是否有效呢?大規模隨機雙盲試驗仍然是繞不過的瓶頸。大眾經常低估了藥物研發的失敗率。實際上在從基礎研究到三期臨床試驗正式上市的漫長過程中,絕大部分候選藥物都會半路夭折。決定哪些藥物能跑到終點的,不僅有科學因素,也有持之以恆的投入。

隨着新冠病毒演變為繼1918年大流感之後最嚴重的全球公共衞生危機,SARS-CoV-2疫苗和特效藥研發應該不缺乏經濟激勵,這大概是全球停擺的龐大烏雲上的一道慘淡銀邊。但是在日益緊迫的疫情面前,人類能否再現1954年索爾克疫苗試驗的奇蹟,還要取決科學、理性和人性中的善良天使,是否能在與後真相和孤立主義的角逐中勝出。

(田禾,北京大學元培學院化學學士,洛克菲勒大學化學生物學博士,哈佛大學博士後)

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