深度

在基因編輯寶寶出生之後,他迴避了科學倫理的大部分問題

這是一場「風險遠大於收益」的人類基因實驗。但問題是,他為什麼還要跨越紅線?


中國南方科技大學科學家賀建奎。 攝:Mark Schiefelbein/AP
中國南方科技大學科學家賀建奎。 攝:Mark Schiefelbein/AP

2018年11月28日,在全球科學界的關注下,中國南方科技大學生物學副教授賀建奎出現在第二屆人類基因組編輯國際峰會的香港會場。兩天前,他因基因編輯嬰兒一事,引起輿論的一片嘩然。

「一對基因經過修改的雙胞胎嬰兒已於11月健康誕生,基因編輯使她們將來可能具有天然抵抗愛滋病的能力。這是世界首例免疫愛滋病的基因編輯嬰兒。」在早先曝光的視頻中,賀建奎如是宣布。

賀建奎和其團隊使用CRISPR/Cas9基因編輯技術,修改了受精卵的基因,令一個名為CCR5的基因失去作用,這個基因是HIV病毒入侵肌體細胞的主要輔助受體之一。這一技術並非賀的首創,而在2012年就已問世,並由世界各地的科學家應用於醫學、動植物育種等領域的研究。但因涉及倫理問題,針對人類的基因編輯幾乎是行業禁區,數名曾嘗試類似實驗的研究者,都在胚胎發育的極早期就中止。

法律亦有嚴格約束。根據2003年中國科技部頒布的《人胚胎幹細胞研究倫理指導原則》,對人體胚胎實施基因編輯的培養期不得超過14天。而賀建奎不僅在人體上做了不被允許的基因增強臨床試驗,還將胚胎完全發育直到誕生,因此被視作大步躍過了科學倫理和法律的底線。

在香港大學李兆基會議中心,賀建奎發表演講並接受提問。但在二十餘分鐘的發言裏,他告訴公眾自己「無比自豪」,卻沒有證明此次臨床試驗的安全性和有效性,甚至未能證明這場實驗的必要性。

「這很明顯是一項風險遠大於收益的實驗。」美國博德研究所(Broad Institute)教授張峰對端傳媒記者說,他是CRISPR/Cas9技術目前的專利持有人。

值得指出的是,賀在演講中明確提到,在這次實驗中,受試者只有父親一方攜帶HIV病毒,且賀的團隊已經對其精子進行了「洗精」操作,即將精子和存在HIV病毒的精液分離。而經過「洗精」操作的受試者將能大概率生出健康孩子,這幾乎是業內通識。

然而,賀建奎還是敲除了這對雙胞胎的CCR5基因。很多學者表示不可理解。張峰告訴端傳媒記者,賀的實驗面對幾個最基本的挑戰:其一,進行基因編輯可能導致脱靶效應;其二,CCR5基因還有其他的功能。

2018年11月28日,賀建奎出席香港大學舉行的「第二屆國際人類基因組編輯峰會」發表研究報告。

2018年11月28日,賀建奎出席香港大學舉行的「第二屆國際人類基因組編輯峰會」發表研究報告。攝:Stanley Leung/端傳媒

敲掉人類基因,他聲稱「是病人讓我這樣做的」

一位外國學者在提問環節中指出,曾有研究發現CCR5基因缺少會導致小鼠在認知方面產生異常。「你真的了解CCR5嗎!」他責問賀建奎。

而在沒有任何必要的情況下敲掉CCR5基因,同樣可能引起其他疾病。在此前的研究中發現缺少正常的CCR5基因,人類感染其他病毒(如西尼羅河病毒)和死於流感的風險更高。

關於基因脱靶的後果,「輕則可能導致不可預測的病變,重則可能直接致死。」在博德研究所從事CRISPR研究的從樂曾解釋道。

實際上,就在今年9月,《Nature》子刊《Nature Biotechnology》剛剛發表了一篇關於CRISPR/Cas9技術安全性問題的論文。文章證明,CRISPR/Cas9有很大概率發生遠距離脱靶,造成基因組中目標位點毫無關聯相隔甚遠的位置發生大面積刪除、倒轉轉等致癌及致命錯誤。

除了震驚於在人類身上進行如此高危的實驗操作,在場學者還對賀建奎「懈怠懶惰」的實驗流程感到咋舌。

CRISPR/Cas9技術專利目前由張峰持有。賀應用CRISPR/Cas9技術進行實驗,本應告知張峰團隊,獲得許可才能應用。但張峰告訴端傳媒,賀並未有任何形式的書面申請,也未告知其本人。目前張峰只能靜候美國遺傳學研究院(American National Genetics Institute, ANGI)來判斷同意協定。

張峰認為,更重要的一點是,研究需按照最基礎的倫理程序。約翰·霍普金斯大學伯曼生物倫理中心的傑佛利·卡恩教授(Prof. Jeffery Kahn)在11月29日的演講中提出,當涉及研究時,科學家們如何操作才算合理?他說,這涉及到三點:其一,監管,科學家需要遵循明確的準則;其二,審批,這意味著研究開始之前要有審查;其三,同意,研究必須滿足知情同意的標準。

但根據端傳媒對多名中外學者的採訪,以上三點,賀的實驗均未達到。

更令人憂慮的是,賀建奎的實驗為科學研究的透明性蒙上了陰影。

2018年10月9日,廣東深圳的一個實驗室內,胚胎在顯微鏡下接受注射。

2018年10月9日,廣東深圳的一個實驗室內,胚胎在顯微鏡下接受注射。攝:Imagine China

在11月26日媒體曝光之前,賀從未向任何專業期刊發表過此次基因改造實驗的論文。這意味著雖然賀聲稱做了大量的動物實驗,但其效果如何、是否可以應用在人體上仍存疑,因為沒有其他科學家可以檢驗其動物實驗的有效性。而國際上通行的倫理考驗「標準路徑」通常為,先向專業學術期刊遞交論文,然後,接受同行評議(peer review)。86歲中國生命倫理學家邱仁宗憤然表示:「我最討厭科學家通過媒體發表學術成果,你在媒體上發表成果讓科學家怎麼審查你啊?」

哈佛大學化學與化學生物系教授劉如謙(David R. Liu)對賀的知情告知表示質疑。賀在介紹知情同意書時,不斷強調患者受過良好教育,能夠理解同意書的內容。但劉如謙認為,賀「將許多關鍵決定的公正性都推給病人」,聲稱是「病人讓我這樣做的」。

「如果病人可以做醫學決定,就不需要醫生和科學家了。」劉如謙說,這樣沒有盡到科學家的責任。

在提問環節,中國內地學者的憤怒尤為強烈。北京大學生命科學學院研究員魏文勝語速急切地問到:「之前的一致意見是不允許對胚胎進行基因組編輯。這是包括華人社區在內的國際社會的共識。我假設你知道這是一條紅線,你為什麼選擇跨過這條紅線?」

類似的問題還有很多。而賀卻大談論情況悲慘的癌症村,讓觀眾設想自己親人患病的情形,或乾脆直接忽略問題,不去作答。一些媒體揣測,賀藉此將公眾的關注焦點轉移到對愛滋病人的同情和對公共安全衞生的焦慮上。

這在劉如謙看來很荒謬,「HIV確實是一個世界性的健康問題,HIV感染群體應該得到大量的關註、同情、研究,但這跟此事並不相關。最基本的問題是:那兩個小女孩是否存在未被滿足的醫療需求,是否必須訴諸此項治療?」

「我想很明顯答案是,不。」劉如謙說。

基因實驗違背倫理的國際鬧劇並非首次

對於賀建奎的實驗,內地學者反應迅速。消息爆出的當晚,有122名科學家在中文媒體「知識分子」上發布「科學家聯合聲明」,對賀編輯基因嬰兒一事表示強烈譴責。11月29日,聯名的學者超過300餘位。

而由於美聯社等外媒的報導,越來越多中國科學家開始擔憂,賀的違規操作可能會導致整個中國基因研究學術領域的聲譽受到影響。

魏文勝告訴端傳媒,現在基因編輯價值巨大,但由於賀的個人行為,國際學術圈可能會質疑中國監管薄弱,進而對國內的基因研究產生質疑。

「規範就像刀子,可以幫你幹很多事,也可以殺人。如果因為一個人殺了人把刀子廢除了,是很糟糕的事。現在我們擔心就是這個事情會變成另一個被污名化的GMO(轉基因生物)。」魏文勝說。

一名實驗室技工將Cas9蛋白和PCSK9 sgRNA分子注射到玻璃移液管中。

一名實驗室技工將Cas9蛋白和PCSK9 sgRNA分子注射到玻璃移液管中。攝:Mark Schiefelbein/AP

過去幾年,由於內地反對轉基因輿論聲浪巨大,已經嚴重影響到了中國轉基因生物的科學研究。對轉基因生物的科研資金從2010年的20億元人民幣鋭減到2013年的4億元左右,減少了80%。多間高校的GMO研究被叫停。魏文勝擔心相似情況會出現在基因編輯治療疾病領域。

魏的擔憂並非毫無根據。在賀在香港演講當日,美國國立健康研究院(NIH)院長Francis Collins發表了一篇聲明,標題中直接使用是「Chinese researcher」指代賀建奎。「就怕現在因為這個破事兒,把該做的停掉了。」魏文勝說。

魏文勝傾向於認為中國的立法並不算薄弱,內地科學界也形成了共識,賀大概率是知道倫理紅線是在何處。

早在2003年,中國衞生部已經發表《衞生部關於修訂人類輔助生殖技術與人類精子庫相關技術規範、基本標準和倫理原則的通知》。其中附件一中第三條、第九款明確規定,「禁止以生殖為目的對人類配子、合子和胚胎進行基因操作。」

但關於基因剪輯實驗違背倫理的國際鬧劇並非首次。2015年,廣州中山大學生物學副教授黃軍就和其團隊擬用基因剪輯治療地中海貧血症,此次試驗是首次在人類胚胎中進行的基因剪輯試驗,同樣由於倫理問題在國際上引起了巨大爭議。

當年4月事件被曝光,同年12月第一屆人類基因編輯國際峰會在華盛頓召開,有學者揣測此次會議或是作為黃軍就的爭議性試驗的回應。醜聞過去不及三年,賀建奎便在人體中進行了基因增強試驗,人們紛紛開始懷疑賀建奎的動機。

中國科學界再次因倫理問題,成為國際峰會的焦點。接下來的調查是僅僅針對賀建奎個人展開,還是在全國範圍內進行審查還未可知。而究竟限度在哪裏,很可能取決於此次事件多大程度上是賀建奎鉆法律漏洞,還是相關規定本身就有缺陷。

倫理審查成了一個橡皮圖章,「領導說批就批吧」

關於賀建奎本人的倫理審查,正常流程應該是找其所屬機構既南方科技大學進行。對此,南方科技大學於11月26日表示對此事並不知情,並強調,賀建奎副教授已於2018年2月1日停薪留職

緊接著,網絡上流傳出傳賀項目的《深圳和美婦兒科醫院醫學倫理委員會審查申請書》被深圳和美婦兒科醫院總經理指為偽造。再度為賀個人違法增添了一個論據。

據邱仁宗的描述,目前南方科技大學正在立案調查此事。同時,中國科學院科學道德建設委員會正在配合相關部門進行調查。賀建奎曾就讀的美國萊斯大學也已經啟動調查。

「關於審查,該項研究發生在哪個機構,哪個機構就有責任去做倫理審查。」北京協和醫學院人文和社會科學學院院長翟曉梅認為。但問題的關鍵是,賀的實驗究竟是在哪家機構進行,也還在撲朔迷離之中。

頻頻發生的倫理問題讓學者們意識到,內地倫理監管的脆弱性。

目前關於倫理審查法,內地施行的是2016年版的《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法(第11號)》(後簡稱為《辦法》)。當中的倫理原則,大體與國際原則一致,但很明顯缺乏細則。相對於國外密密麻麻近30頁的管理辦法,內地只有短短七章,很多內容並未說明清楚。

邱仁宗在採訪中認為,長版的管理條例未必是好事,因為太長了,普通人讀不懂。但是翟曉梅覺得,這次事情很明顯地反映出法律並不足夠,「隨著技術發展,面臨更多新的挑戰,勢必要一個相近的規範。」至於推進時間如何,這取決於政府推進的意願。

目前我國絕大部分倫理委員會隸屬於醫院,獨立性相對薄弱。在審查過程中容易受到來自醫院領導、醫院利益的干擾。這樣的「干擾」無法小視。據2007年由中華醫學會針對全國醫學倫理委員會組織和管理情況開展的調查顯示,在199個倫理委員會中,59%倫理委員會主任委員是院長或書記,29%是其他院級或科室領導,也就是大多數都有行政職務。相對而言,成立獨立的研究倫理委員會,是目前多數國家和地區採用的辦法,就是為了限制在審查過程中產生的利益因素干擾。

《中國醫學倫理學》的一份調查則顯示,幾乎所有綜合型倫理審查委員會都隸屬於黨辦。多名學者在專著中提及,開後門、打招呼、講人情之類的情況時有發生,倫理審查也常常面臨流於形式的危險。

在2008年的一份學術調查中,學者對31家中國內地的三級甲等醫院進行調查,結果只有2家醫院的倫理審查委員會有年度報告制度

中文媒體「後窗工作室」亦報導,以廣東某醫院倫理審查會為例,一月開一次,每次審查多個項目,正常情況花30分鐘討論,不通過的比例較低。

在內地,基因編輯是2016年制定的「十三五」國家戰略性新興產業發展規劃中的一部分。從更深遠的層次來看,它受到國家意誌的影響,不少流程或比其他領域更加簡便和快捷。

邱仁宗另外提到,目前倫理審查會成員多數未受過訓練,「所以倫理審查就變成了一個橡皮圖章,領導說批就批吧。」

2018年11月28日,賀建奎在第二屆人類基因組編輯國際峰會的演講上,背後屏幕顯示的免疫愛滋病基因編輯嬰兒簡報。

2018年11月28日,賀建奎在第二屆人類基因組編輯國際峰會的演講上,背後屏幕顯示的免疫愛滋病基因編輯嬰兒簡報。攝:Imagine China

一起制定國際規則,卻又想「重建中國倫理學」

為什麼內地的倫理審查會如此寬鬆?一個難以迴避的問題是,倫理觀在內地的沖突問題。

邱仁宗表示內地一派學者認為現行的法規乃是西方制定,中國應該根據其特殊性,按照儒家倫理的來。一些學者正在做重建中國倫理學的研究,希望重建出的倫理學是以儒家思想為基準的。

但儒家思想和中庸之道是否能夠支撐一套法律體系運轉現在存疑。孟子說,「大人者,言不必信,行不必果,惟義所在。」北京協和醫院的學者胡文靜在其著作《對我國倫理審查現狀思考》中表示,制定好的倫理審查規程因為人情而無法得到有效實施。

生命倫理學從探討走向制度化可追溯至二戰。二次大戰期間,在納粹德國和中國東北等地發生了許多濫用人類作為受試者的事件,慘絕人寰。軍方提供戰俘讓醫師進行包括活體解剖、蓄意使之感染疾病、測試人體對嚴苛環境耐受程度等試驗。

1946年12月,美國軍事法庭展開「紐倫堡醫師大審」,對23位納粹醫師和科學家用集中營的囚犯進行人體試驗造成死亡與永久傷殘一事進行質控。1947年,審判結果宣判,並將部分內容改寫為「紐倫堡守則」。紐倫堡守則是目前倫理審查原則的來源,它的核心原則有:其一,進行人體試驗前,必須有動物試驗為依據;其二,只有在預期之研究利益大於研究風險時,該研究才能被合理化;其三,若預期研究將造成死亡或傷殘,則不應予以執行。

在國際上是強制執行的內容,但由於內地的法規在執行層面上彈性較大,這也間接導致了賀建奎實驗的產生。而彈性的空間在於部分學者對於儒家倫理的執着。

2016年,在內地官媒「光明網」上全文刊登了學術論文《中國生命倫理學的話語、問題和挑戰》,該文較為清晰地表達出內地倫理學家們的憂慮。文中提到,中國的生命倫理學應當是在中國話語敘事中產生,然而目前仍面臨兩大課題:如何面對西方普遍主義的話語壓迫,以及如何從中國敘事中展開生命倫理話語,而不是僅僅對「西方話語體系」的「拿來」和「借鑑」。

邱仁宗表示不解,1997年聯合國教科文組織大會通過了《世界人類基因組與人權宣言》,在這些規則的制定過程中,中國人權代表團亦有參與。

「國際就是大家一起來(制定),中國都參會了,還說(規定)是西方的,想搞重建中國倫理學。」邱仁宗說。

2018年11月28日,賀建奎出席香港大學舉行的「第二屆國際人類基因組編輯峰會」發表研究報告後,回答兩位主持、傳媒及參加者的提問。

2018年11月28日,賀建奎出席香港大學舉行的「第二屆國際人類基因組編輯峰會」發表研究報告後,回答兩位主持、傳媒及參加者的提問。攝:Stanley Leung/端傳媒

在「慎重實驗」與「因噎廢食」之間

11月29日,第二屆人類基因組編輯國際峰會在香港閉幕,然而事件並未停止。儘管在會場上的科學家一致譴責賀建奎的實驗,但民間的支持聲音不絕於耳。

資深媒體人連清川發文表示,目前所有反對賀的聲音「很大程度上都是持有傲慢與偏見的」。他擔心中國和全世界的基因編輯技術,會如科幻小說《三體》中描述的智子技術給「鎖住」,再也不發展。

布魯諾、伽利略、達爾文所受到的宗教迫害對科學事業的阻礙,仍是坊間對科學倫理的主流認知。在微博上有不少網友旗幟鮮明地表示支持,一名網友說到,「我們在嘲笑封建迷信的愚昧,為哥白尼提出日心說而死感到可惜,現在卻對同樣的新人類定義表示反對,表示要懲罰!我覺得賀建奎很勇敢!在為人類做貢獻!同時對首個新人類(嬰兒)表示感謝。」

翟曉梅對這類觀點作出了回應,「對自然界的探索和對人體的探索,尤其是對人體生殖細胞的直接干預是不一樣的。」她認為,在已知安全技術尚未解決,並且可以預見會有巨大安全隱患之時,還要進行實驗,「這種探索是有問題的。」

邱仁宗對端傳媒表示,在探討基因科學發展的問題時,人們往往忽略曾經有過「優生學」的歷史教訓。1883年,優生學由達爾文的表弟Francis Galton提出後,開始逐漸發展。此後一些學者提出,應當推行優生計劃,對有缺陷的「劣生者」實行強制絕育。這些觀點最終被希特勒採納,1933年希特勒率先頒布《防止具有遺傳性疾病後代法》,在其後簽署的文件中又進一步稱「一些根據人道判斷被確認為不可治癒的病人在確診後準許被實施仁慈死亡。」此後,道德滑坡便一發不可收拾,最終納粹德國屠殺了600萬他們認為的「劣等民族」。

支撐優生學的主要理論正是基因決定論,既是主張所有的人類疾病、特性和行為都是由基因決定,因此基因不僅可以解決患病風險,還可以解決那些不道德和違法的行為。

根據邱仁宗的介紹,目前基因編輯有四種:一是體細胞治療,將編輯後的細胞放回人體治病;二是生殖細胞治療,主要為了預防後代疾病病;三是為了醫學目的的增強;四是,不為了醫學目的的增強。目前賀的實驗正是第三種,為了醫學目的增強。

不少學者擔心,如果沒有規範,便有可能再次走向「優生學」的道德滑坡。

除此之外,反對者的論證還有具有宗教意義的破壞了生命的神聖性,以及如果不能有效地進行知情同意,無疑是一種家長主義等。這些擔憂無疑在提醒人們,進行基因剪輯務必強調合乎倫理流程、謹慎小心。

那麼,如何在慎重實驗與因噎廢食之間找到平衡點呢?在人類基因組編輯國際峰會,學者們的關注焦點集中在對人體進行基因編輯的時機選擇。

主要原則包括:其一,基因編輯的安全性得到臨床驗證;其二,建立了已經在動物身上進行了安全檢驗;其三,獲得公眾的廣泛認可。

但以上三點,賀建奎遠遠沒有做到。

魏文勝表示,即便賀聲稱實驗零脱靶,但目前還沒有一個技術能夠驗證這一點。並且,賀聲稱用於檢測脱靶的單細胞全基因測序技術,目前尚不成熟。「用一個不成熟的技術去檢驗,並不能得到什麼有說服力的結果。」魏文勝說。

關於動物實驗,賀並未發表論文並接受同行評議(peer review),因此人們沒有足夠的數據證明他所做的實驗是如他所說「安全的」。

最後,賀建奎表示曾委託機構進行民意調查。該項調查由中山大學進行,在採訪了4700個中國人後,發現有60%讚成在用於治療或預防疾病上,接受編輯基因是合法化的。但邱仁宗反駁「沒有任何價值」。目前中國民眾對艾滋病基因剪輯,甚至艾滋病本身的了解都太少,如此背景下進行民意調查,缺少有效性。

端傳媒記者符雨欣、楊鈺,實習記者邱子航對本文亦有貢獻

觸摸世界的政經脈搏
你觀察時代的可靠伙伴

已是端會員?請 登入賬號

端傳媒
深度時政報導

華爾街日報
實時財訊

全球端會員
智識社群

每週精選
專題推送

了解更多